[发明专利]一种地塞米松大分子前药及其制备方法

权利要求书

1.一种地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：该方法是先将肝素钠与己二酸二酰肼反应，得到肼基化肝素，再由肼基化肝素中的肼基与地塞米松中的酮羰基反应形成腙键，制备得到地塞米松大分子前药。

2.根据权利要求1所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)肼基化肝素的制备

将肝素钠与己二酸二酰肼溶于水中，调节pH至6.0～7.0，得到混合液；用混合溶剂溶解催化剂后，滴入上述混合液中，再次调节pH至6.0～7.0，室温反应10～48小时，反应结束后调节pH至中性，对反应液进行透析，冻干，得到肼基化肝素；

(2)地塞米松大分子前药的制备

将地塞米松溶于二甲基亚砜中，得到地塞米松溶液；将步骤(1)制备的肼基化肝素溶于水，得到肼基化肝素水溶液，将肼基化肝素水溶液滴入地塞米松溶液中，混合均匀，加入催化剂后，于25～50℃下反应24～48小时，反应结束，将反应液冷却至室温，经过沉淀、过滤、洗涤和干燥，得到地塞米松大分子前药。

3.根据权利要求2所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述肝素钠的重均相对分子量为6000～20000。

4.根据权利要求2所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述己二酸二酰肼与肝素钠的质量比为10～20∶1。

5.根据权利要求2所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑混合后得到的；所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量为肝素钠质量的1.5～2倍，1-羟基苯并三唑的质量为肝素钠质量的1～1.5倍。

6.根据权利要求2所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述水的用量按照每毫升水中含肝素钠0.004～0.01克计算；

所述混合溶剂为二甲基亚砜和水按体积比1∶0.5～1∶1.5混合后得到的混合溶剂；

所述的调节pH、再次调节pH及反应结束后调节pH均使用氢氧化钠溶液或盐酸进行调节；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.2摩尔每升，所述盐酸的浓度为0.05～0.2摩尔每升。

7.根据权利要求2所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述肼基化肝素与地塞米松的质量比为1∶2～1∶8。

8.根据权利要求2所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的催化剂为冰乙酸，所述肼基化肝素与催化剂的质量体积比为(0.2～1.0)g∶1ml。

9.根据权利要求2所述的地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述地塞米松溶液中，每毫升二甲基亚砜加入0.029～0.1克地塞米松；所述肼基化肝素水溶液中，每毫升水加入0.025～0.05克肼基化肝素；

所述沉淀是将反应液滴加到无水乙醇中进行沉淀，所用无水乙醇的体积为反应液体积的5～10倍；所述洗涤是用无水乙醇进行洗涤；所述干燥是在40～50℃真空干燥24～72小时。

10.一种根据权利要求1所述的制备方法制备得到的地塞米松大分子前药。