[发明专利]一种地塞米松大分子前药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学工程医药技术领域，特别涉及一种地塞米松(dexamethasone)大分子前药及其制备方法。

背景技术

地塞米松(dexamethasone)作为一种肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制等作用，可用于治疗风湿性关节炎、细菌感染、过敏性疾病、血小板减少性紫癜及糖皮质激素敏感的眼部炎症等。然而，将地塞米松单独使用，则存在水溶性差、生物利用度低、毒副作用大等问题，致使其临床应用受到限制。而利用水溶性高分子对地塞米松进行化学结构修饰，通过优化合成条件制备出性能优良的地塞米松大分子前药，则可望克服这些应用局限性。为此，Wang等及Krakovicova等将地塞米松与聚羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)进行化学偶联(Arthritis Research & Therapy，2007，9：R2；Arthritis Research &Therapy，2010，12：R170；Molecular Pharmaceutics，2010，7：1041-1049；European Journal of Pharmaceutical Sciences，2009，37：405-412)，Wang等还研究了前药对风湿性关节炎的抗炎性能，Brayden等将地塞米松与水溶性聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(pDMAEMA)进行化学偶联(Journal of Controlled Release，2009，135：35-43)，并证明了其体外生物活性，Wang等先将地塞米松叠氮化，然后通过点击化学途径与炔基化的聚乙二醇(PEG)反应制备地塞米松前药(Biomacromolecules，2010，11：2621-2628)。

但迄今为止，这类改性研究大都使用了不易生物降解、生物相容性欠佳且不具有生物活性的合成类水溶性高分子。不仅如此，所得地塞米松大分子前药功能相对单一或缺乏对体内病灶部位的环境响应性，难以实现病变部位的特异性治疗。因此，能否利用具有生物相容性和降解性好且具生物活性的天然聚多糖，制备出综合性能优良的地塞米松大分子前药，是目前值得关注的研究课题。

发明内容

为了解决上述现有技术的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种地塞米松大分子前药的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述方法制备的地塞米松大分子前药。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种地塞米松大分子前药的制备方法，该方法是先利用肝素钠分子中的羧酸根与己二酸二酰肼反应，得到肼基化肝素，再由肼基化肝素侧链中的的肼基与地塞米松分子结构中的酮羰基反应形成具有酸响应性的腙键，制备得到地塞米松大分子前药。

上述地塞米松大分子前药的制备方法具体包括下述步骤：

(1)肼基化肝素的制备

将肝素钠与己二酸二酰肼溶于水中，调节pH至6.0～7.0，得到混合液；用混合溶剂溶解催化剂后，滴入上述混合液中，再次调节pH至6.0～7.0，室温反应10～48小时，反应结束后调节pH至中性，对反应液进行透析，冻干，得到肼基化肝素；

(2)地塞米松大分子前药的制备

将地塞米松溶于二甲基亚砜中，得到地塞米松溶液；将步骤(1)制备的肼基化肝素溶于水，得到肼基化肝素水溶液，将肼基化肝素水溶液滴入地塞米松溶液中，混合均匀，加入催化剂后，于25～50℃下反应24～48小时，反应结束，将反应液冷却至室温，经过沉淀、过滤、洗涤和干燥，得到黄白色产物，即为地塞米松大分子前药(简称hep-dex)。

步骤(1)中，所述肝素钠的重均相对分子量为6000～20000。所述己二酸二酰肼与肝素钠的质量比为10～20∶1。所述催化剂是由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑混合后得到的；所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量为肝素钠质量的1.5～2倍，所述1-羟基苯并三唑的质量为肝素钠质量的1～1.5倍。

为了更好地实现本发明，所述步骤(1)中水的用量按照每毫升水中含肝素钠0.004～0.01克计算；所述混合溶剂为二甲基亚砜和水按体积比1∶0.5～1∶1.5混合后得到；所述混合溶剂的用量将催化剂溶解即可；所述的调节pH、再次调节pH及反应结束后调节pH均使用氢氧化钠溶液或盐酸进行调节；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.2摩尔每升，所述盐酸的浓度为0.05～0.2摩尔每升；所述透析是用截留分子量为3000～10000的透析袋在水中对反应液进行透析；所述透析时间为2～5天，每隔8～12小时换一次水。