[发明专利]一种依折麦布中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依折麦布中间体的合成方法。

背景技术

依折麦布的化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-羟基苯基]-2-氮杂环丁酮，由Merck/Schering-plough制药公司研发，是一种选择性肠道胆固醇吸收抑制剂，它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收，从而发挥降低血中胆固醇水平的功效。

专利WO 0034240中描述了以氟苯为原料的合成路线，合成路线如下所示：

具体合成步骤为：氟苯与环戊二酸酐发生付克酰化反应得到化合物1（5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸）；化合物1经用特戊酰氯反应活化后与（4S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（Evans手性辅基）反应制备得到化合物2（（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮）；采用噁唑硼烷催化还原化合物2中的羰基成羟基，形成手性化合物3；化合物3再和亚胺衍生物进行羟醛缩合生成依折麦布开环物-化合物4；化合物4再在双三甲基硅基乙酰胺和四丁基氟化铵的催化下环合，脱保护基后生成依折麦布。

文献中报道的将Evans手性辅基引入到底物主要有两种方法：

方法1：将手性辅基制备成锂盐，然后与活化的羧酸衍生物反应；

方法2：将羧酸衍生物制备成活性较高的衍生物例如酰氯等，再与手性辅基在如碱性条件下缩合。

方法1的缺点是将手性辅基制备成锂盐需要在低温下使用正丁基锂等强碱，难于工业化；方法2的缺点是，活性羧酸衍生物的含量不易检测，反应难于控制速率偏低，且污染环境。专利WO 0034240采用了方法2，其中特戊酰氯具有令人不悦的恶臭，污染环境。

发明内容

鉴于上述问题，本发明提供了一种由5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸（化合物1）合成依折麦布中间体-（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（化合物2）的方法，反应式如下：

本发明中，在催化剂和碳二亚胺类脱水剂存在下，可直接在化合物1上引入Evans手性辅基（（4S）-4-苯基-2-噁唑烷酮），此过程无需将羧酸底物预先制备成活性中间态。

合成方法具体包括以下步骤：

（1）在惰性气体保护下，将化合物1加入到无水的惰性溶剂中，依次加入催化剂和碳二亚胺类脱水剂，搅拌均匀后，再加入Evans手性辅基，升温至25℃～150℃或回流反应，监控反应至反应结束；

（2）将反应液冷却至室温，抽滤，用少量惰性溶剂洗涤滤饼，弃去滤饼，滤液常压或减压蒸馏回收溶剂，得黄色油状物残余物；

（3）向残留物中加入异丙醇和异丙醚的混合溶剂，搅拌结晶得目标物化合物2。

上述反应步骤中，化合物5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸：（4S）-4-苯基-2-噁唑烷酮:催化剂:碳二亚胺类脱水剂的投料分子比为1:1～2:0.01～0.5:1～5。

其中，惰性气体一般采用氮气；

惰性溶剂包括甲苯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷，优选二氯甲烷；

催化剂包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等，优选4-二甲基氨基吡啶；

碳二亚胺类脱水剂包括：二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺、二叔丁基碳二亚胺、二乙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，优选二环己基碳二亚胺。

步骤（1）的反应温度优选40℃～50℃。反应3～5小时后，开始通过对化合物1剩余量的监控，判断是否反应结束。可采用TLC（薄层色谱法）监控化合物1的剩余量。

步骤（3）中混合溶剂异丙醇:异丙醚的体积比为1:7～9，结晶时间推荐为12小时。

通过本发明提供的方法合成依折麦布中间体（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，收率可达85%左右，HPLC法测得含量可达95%以上。该方法简化了操作，方便了生产，环境友好，降低了成本，更易于工业化生产。

以下通过具体实施方式继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。

具体实施例：

实施例1