[发明专利]用于体内递送多核苷酸的多缀合物

权利要求书

1.用于将RNA干扰多核苷酸体内递送到肝细胞的缀合物递送系统，其包含

其中，

P是膜活性多胺，

L²是二取代的马来酰胺酸生理学不稳定的键，

M¹是含有靶向基团的掩蔽剂，

M²是含有位阻稳定剂的掩蔽剂，

N是RNA干扰多核苷酸，

L¹是与L²正交的生理学不稳定的共价键，

y和z是大于或等于0的整数，其中y和z的值一起大于P的胺数目的50％，

P的膜活性通过经生理学不稳定的键L²连接M¹和M²修饰大于50％的P胺而被可逆抑制，并且L²的切割恢复P的膜活性。

2.权利要求1的缀合物，其中所述多核苷酸包含siRNA或者微RNA。

3.权利要求1的缀合物，其中所述多胺大于5kDa。

4.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物直径小于20nM。

5.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物在pH9下具有0到-20mV的ζ电位。

6.权利要求1的缀合物，其中L²是马来酰胺酸。

7.权利要求6的缀合物，其中靶向基团是半乳糖衍生物。

8.权利要求7的缀合物，其中P-L²-M¹具有结构：

其中n是1到500的整数。

9.权利要求6的缀合物，其中所述位阻稳定剂是聚乙二醇。

10.权利要求9的缀合物，其中P-L²-M¹具有结构：

其中n是1到500的整数。

11.权利要求1的缀合物，其中所述膜活性聚合物含有两种或更多种不同的单体。

12.权利要求11的缀合物，其中所述膜活性聚合物含有三种或更多种不同的单体。

13.权利要求12的缀合物，其中所述单体选自含有胺的单体、低级烷基单体、丁基单体、高级烷基单体、十二烷基单体和十八烷基单体。

14.权利要求1的缀合物，其中y+z的值大于或等于所述多胺上胺数目的70％。

15.权利要求1的缀合物递送系统，其中所述缀合物递送系统还包含通过生理学不稳定键可逆地共价连接到多种掩蔽剂的过量膜活性多胺，其中所述过量聚合物不共价连接到所述RNA干扰多核苷酸。

16.权利要求1的缀合物递送系统，其中所述缀合物在可药用载体或稀释剂中提供。

17.用于将RNA干扰多核苷酸体内递送到肝细胞的缀合物递送系统，其通过包含如下步骤的方法形成：

a)形成膜活性多胺；

b)形成第一种掩蔽剂，其包含含有寻靶基团的二取代的马来酐；

c)形成第二种掩蔽剂，其包含含有位阻稳定剂的二取代的马来酐；

d)通过与马来酰胺酸键正交的生理学不稳定的共价键将所述RNA干扰多核苷酸连接到所述多胺；

e)可逆地抑制膜活性多胺的膜活性，其中抑制由通过将所述多胺与所述第一种和第二种掩蔽剂反应修饰所述多胺上50％或以上的胺组成。

18.权利要求17的缀合物递送系统，其中所述寻靶基团是半乳糖衍生物并且所述位阻稳定剂是聚乙二醇。

19.权利要求18的缀合物递送系统，其中所述半乳糖衍生物是N-乙酰半乳糖胺。