[发明专利]一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及4-苯胺喹唑啉类酰胺类衍生物及其制备方法与作为潜在抗癌药物的用途。 

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，酪氨酸蛋白激酶过度表达时，会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调控失控，始终处于增生状态，发展成为恶性肿瘤。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。 

不同配体与酪氨酸激酶结合，导致受体发生多聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系。其中与肿瘤的发生、发展最为密切，最引人注目的受体型酪氨酸激酶为表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族。 

表皮生长因子受体(EGFR)家族广泛分布于哺乳动物的上皮细胞。临床研究表明，许多类型的实质性肿瘤都有高水平的EGFR的表达。EGFR的高度表达可以促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，导致肿瘤患者存活率低，预后差，疗效差，肿瘤转移可能性大，容易引起肿瘤细胞对各种细胞毒性药物的耐药性。 

大多数标准的化疗药物同时杀死癌细胞和正常细胞，而表皮生长因子受体抑制剂能够针对性地附着并摧毁癌细胞，进行癌症的靶向治疗。正因为如此，EGFR 抑制剂治疗方法有更少的副作用。EGFR酪氨酸磷酸化的选择性抑制剂已成为一类重要的潜在抗癌药物。4-苯胺喹唑啉类小分子化合物是目前世界上最令人感兴趣的EGFR和VEGFR信号传递阻断试剂，也是极具潜力的抗癌新药。 

酰胺类化合物因结构与人体内的小肽和多肽较为接近，被认为对药物的靶向和识别有着重要的助推作用，许多现有药物也含有酰胺的结构。 

由于肿瘤复杂的形成机理，分子组合旨在阻止肿瘤的形成引起关注。一个常见的策略是将作用于不同靶点的两个具有抗癌活性的化合物通过酯键或者酰胺键组合在一起，作为一种前体药物，进入体内分解后分别作用于不同靶点。因此将4-苯胺喹唑啉类与苯甲(乙)酸以酰胺键相连，增强其抗癌活性，是很好的课题。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物以及它们的制备方法与用途。 

本发明的技术方案如下： 

一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物，其特征是它有如下通式： 

式中R为如下基团： 

X为Cl或Br； 

特别的，当R为如下基团： 

X为Br； 

当R为如下基团： 

X为Cl。 

一种制备上述的4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物的方法，它由下列步骤组成： 

步骤1.将0.1mol 2-氰基-4-硝基苯胺缓慢加入50ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在70-75℃下反应2h。反应结束后冷却至室温，析出红色固体，抽滤，乙醚洗涤。 

步骤2.将0.1mol卤代苯胺加入50ml乙酸，然后缓慢加入步骤1所得产物，在70-75℃下反应1-2h，析出大量黄色固体，抽滤，先用乙酸洗涤，然后再用乙醚洗涤，烘干。 

步骤3.取步骤2所得化合物2g，与140ml无水乙醇，40ml水，6ml醋酸，3g铁粉加入于500ml的烧瓶中，然后加热60-80℃回流搅拌反应5-6h，反应结束后，将反应液全部倒入500ml烧杯中，然后冷却至室温，加入40ml浓氨水搅拌。减压蒸馏除去乙醇，用乙酸乙酯萃取。萃取液拌入适量硅胶，旋干，干法上柱，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，柱层析，得深黄色产物。