[发明专利]含有缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂及其制法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切的说，是涉及一种含活性成分缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪的胶囊剂，以及制备该药剂的方法。

背景技术

据统计，全世界约25％的人口患有高血压疾病，血压的控制率不甚理想，采用单方药物控制血压达标率不到50％。多年的临床实践证明，50％的高血压患者需要联合用药或复方。美国健康与营养检查与审核委员会报道显示仅有27％诊断为高血压患者的血压可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案，联合用药已成为临床抗高血压的普遍策略。伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需要以联合用药作为起始治疗。最新上市的一种新型组合-ARB9(血管紧张素受体抑制剂)与CCB(钙通道阻滞剂)以其优化的降压疗效和互补的作用机制引人关注。总的来说，高血压疾病患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显优于单一药物治疗。

缬沙坦是一种特异强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性，缬沙坦与AT1的亲和力比AT2受体强20000倍，缬沙坦口服吸收后达峰时间为2-4小时，绝对生物利用度约为25％。

氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990首次在英国上市，临床上用于治疗高血压和稳定型心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24h长效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，是治疗高血压的首选药物。

J.E.Arrowsmith等人的研究进一步证明，氨氯地平外消旋体具有药理活性的主要化学物质是两个对映体中的左旋体-左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍。是外消旋的2倍。美国Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压、不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HCT)为嗪类利尿剂。其化学名称为：6-氯-3，4二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，实验证明氢氯噻嗪对肾有直接作用，噻嗪类药物作用于髓袢升枝粗端皮质部分，抑制该部位对氯离子的主动再吸收和钠离子的被动再吸收，造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而起到初期降压作用。氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。

氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名：)2006年的销售额超过了60亿美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名：)，在2006年的销售额为50亿美元，在我国正处于成长上升期。

缬沙坦氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人就应该采用联合用药。研究指出，近80％的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案优于由一种药物开始治疗，接着增加剂量继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。

由于缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪具有不同的作用机理，三药联合后缬沙坦通过维持紧张素II受体结合，抑制了这种有力的内源性血管收缩剂，氨氯地平通过阻止钙离子进入血管壁内来降低总的外周血管阻力，氢氯噻嗪通过利尿排纳和肾外作用机制降压。这三种作用机制互补，三药联合治疗是比较理想的组合，具有1+1+1＞3的疗效，并且副作用相互抵消，可用于治疗单药治疗后血压得不到充分控制的高血压。

目前，美国FDA批准诺华公司的氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片复方制剂(商品名：Exforge HCT)上市，用于治疗高血压。Exforge HCT提供了五种固定剂量的缬沙坦/氨氯地平/氢氯噻嗪的组合(mg)：160/5/12.5和320/10/25、160/10/12.5、160/5/25、160/10/25。这些组合对那些应用两种类型抗高血压药物联合治疗后效果不佳患者是一种重要的新选择。