[发明专利]硫酸妥布霉素注射液及其制剂工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及硫酸妥布霉素注射液及其制剂工艺。

背景技术

硫酸妥布霉素注射液属于氨基糖苷类抗生素，主要成份为妥布霉素。本品属氨基糖苷类抗生素。抗菌谱与庆大霉素近似，对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用；本品对铜绿假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强3～5倍，对庆大霉素中度敏感的铜绿假单胞菌对本品高度敏感。革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌（包括产内酰胺酶株）对本品敏感；链球菌（包括化脓性链球菌、肺炎球菌、粪链球菌等）均对本品耐药。厌氧菌（拟杆菌属）、结核杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对本品耐药。本品的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。

本品主要适用于铜绿假单胞菌、变形杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、泌尿生殖系统感染、肺部感染、胆道感染、腹腔感染及腹膜炎、骨骼感染、烧伤、皮肤软组织感染、急性与慢性中耳炎、鼻窦炎等，或与其他抗菌药物联合用于葡萄球菌感染(耐甲氧西林菌株无效)。本品用于铜绿假单胞菌脑膜炎或脑室炎时可鞘内注射给药；用于支气管及肺部感染时可同时气溶吸入本品作为辅助治疗。本品对多数D组链球菌感染无效。

国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10^-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10^-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。

目前，硫酸妥布霉素注射液现行的100℃30分钟的灭菌工艺无法满足上述《通知》对于产品灭菌后的SAL的要求，经试验考察其不能采用终端灭菌工艺，因此需要对现行的制剂工艺进行改良。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种硫酸妥布霉素注射液及其制剂工艺，来解决现有技术中存在的问题和不足。

为达到上述目的，本发明提供的技术方案是：

一种硫酸妥布霉素注射液，每10000ml注射液中，包含以下原料：   

妥布霉素      400g

亚硫酸氢钠        25g~38g

EDTA-2Na       0.8g~1.2g

注射用水      加至10000ml。

一种硫酸妥布霉素注射液，每10000ml注射液中，包含以下原料：   

妥布霉素      400g

亚硫酸氢钠        32g

EDTA-2Na       1g

注射用水      加至10000ml。

上述两种配方中任一所述的硫酸妥布霉素注射液的制剂工艺，具有以下步骤：

（1）在配料罐中加入配制总量80%的30℃以下的注射用水，并向水中通CO₂气体10~20分钟直至饱和；

（2）将妥布霉素加入配料罐中；

（3）再将25%（体积浓度）硫酸加入配料罐中，并搅拌5分钟使妥布霉素溶解；

（4）将亚硫酸氢钠及以30~80ml注射用水溶解的EDTA-2Na溶液加入配料罐中；

（5）测试溶液的PH值是否在4.7~5.1，若PH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若PH值不在该区间内，则另加适量的25%（体积浓度）硫酸或20%（质量浓度）NaOH来调节PH值，直至该值为4.7~5.1；

（6）添加30℃以下的注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌5~15分钟直至均匀，同时通入CO₂；

（7）将溶液先后通过0.45μm和0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；

（8）将步骤（7）获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通N₂。