[发明专利]一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用

权利要求书

1.一类羟喜树碱的衍生物(简称联哌羟喜)原料及无菌原料

联哌羟喜化学结构式如下：

化学名：(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物。简称联哌羟喜。

联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。

将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物(如：盐酸联哌羟喜及其水合物、硫酸联哌羟喜及其水合物、硝酸联哌羟喜及其水合物、磷酸联哌羟喜及其水合物、门冬氨酸联哌羟喜及其水合物、乳糖酸联哌羟喜及其水合物、乳酸联哌羟喜及其水合物、酒石酸联哌羟喜及其水合物、重酒石酸联哌羟喜及其水合物、枸橼酸联哌羟喜及其水合物、丙酸联哌羟喜及其水合物、甲磺酸联哌羟喜及其水合物、醋酸联哌羟喜及其水合物、亚硫酸酸联哌羟喜及其水合物、硬脂酸联哌羟喜及其水合物、烟酸联哌羟喜及其水合物、马来酸联哌羟喜及其水合物、苯甲酸联哌羟喜及其水合物、甘草酸联哌羟喜及其水合物、氢溴酸联哌羟喜及其水合物等)，有利于制成各种制剂，均为闭环，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟基喜盐类及其(0-10)水合物结构式有如下通式。

M代表联哌的数量；HA代表各种酸；n代表酸的量；X代有水的数量；m、n、X为0至10的自然数。

2.联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法

①联哌羟喜制备方法

联哌羟喜合成系以喜树碱或羟喜树碱为起始原料，经(3×2)+2＝8条合成路线中至少一条路线合成制得，再经重结晶或柱层析纯化，精制制得。其合成路线见下图1所示。

②联哌羟喜盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法

联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是联哌羟喜分别与不同酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、门冬氨酸、乳糖酸、乳酸、酒石酸、重酒石酸、枸橼酸、丙酸、甲磺酸、醋酸、亚硫酸、硬脂酸、烟酸、马来酸等中的一种在水或其他适宜的溶剂中成盐溶解，再加入适宜的低级醇或醚或酮如甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中的至少一种使结晶析出而得。

联哌羟喜合成路线 

四哌啶基哌啶甲酰氯合成 。