[发明专利]一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用

说明书

一、技术领域

本发明属一类羟喜树碱衍生物(简称联哌羟喜)和其制剂的制备及临床应用。 

二、背景技术

羟喜树碱为喜树碱类前沿药物，其抗肿瘤效果比喜树碱高、毒性比喜树碱小，但是，其水溶性和酯溶性差，不易制成合适的制剂，必须开环，否则制成口服制剂不吸收，制成注射剂(开环)则不稳定，且开环效果较差。因此，将羟喜树碱制成前体药物，不仅解决了羟喜树碱不稳定、开环疗效不好的缺点，而且吸收好、易于制成不同的制剂，将完全取代羟喜树碱且将成为同类药物中的最优秀品种。 

三、发明内容

(1)一种新型化合物(抗肿瘤药)联哌羟喜及其盐类及其盐类水合物原料及无菌原料联哌羟喜化学结构式如下： 

化学名：(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物。简称联哌羟喜。 

联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。 

将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物(如：盐酸联哌羟喜及其水合物、硫酸联哌羟喜及其水合物、硝酸联哌羟喜及其水合物、磷酸联哌羟喜及其水合物、门冬氨酸联哌羟喜及其水合物、乳糖酸联哌羟喜及其水合物、乳酸联哌羟喜及其水合物、酒石酸联哌羟喜及其水合物、重酒石酸联哌羟喜及其水合物、枸橼酸联哌羟喜及其水合物、丙酸联哌羟喜及其水合物、甲磺酸联哌羟喜及其水合物、醋酸联哌羟喜及其水合物、亚硫酸酸联哌羟喜及其水合物、硬脂酸联哌羟喜及其水合物、烟酸联哌羟喜及其水合物、马来酸联哌羟喜及其水合物、苯甲酸联哌羟喜及其水合物、甘草酸联哌羟喜及其水合物、氢溴酸联哌羟喜及其水合物等)，有利于制成各种制剂，均为闭环，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟基喜盐类及其(0-10)水合物结构式有如下通式。 

M代表联哌的数量；HA代表各种酸；n代表酸的量；X代有水的数量；m、n、X为0至10的自然数 

(2)、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法 

①联哌羟喜制备方法 

联哌羟喜合成系以喜树碱或羟喜树碱为起始原料，经(3×2)+2＝8条合成路线中至少一条路线合成制得，再经重结晶或柱层析纯化，精制制得。其合成路线见下表所示。 

②联哌羟喜盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法 

联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是联哌羟喜分别与不同酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、门冬氨酸、乳糖酸、乳酸、酒石酸、重酒石酸、枸橼酸、丙酸、甲磺酸、醋酸、亚硫酸、硬脂酸、烟酸、马来酸等中的一种在水或其他适宜的溶剂中成盐溶解，再加入适宜的低级醇或醚或酮如甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中的至少一种使结晶析出而得。 

联哌羟喜合成路线表 

四哌啶基哌啶甲酰氯合成 

(3)联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物及其制剂有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液，大输液、冻干针。 

I、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的注射液(注射用浓溶液) 

①处方 

②制备 

取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、等渗调节剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200-500ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(小针)。 

II、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物的注射液(大输液) 

①处方 

②制备 

取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、等渗调节剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至10000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(大输液)。 

III、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的粉针(冻干) 

①处方