[发明专利]醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及醋酸乌利司他的多晶型，具体地说，涉及一种抗孕激素和抗糖皮质激素药物醋酸乌利司他的多晶型A1、多晶型A2及其制备方法。属于药物化学领域。

背景技术

众所周知，结晶溶剂不同或结晶方法差异会产生不同的多晶型，而不同的多晶型具有不同的稳定性和溶解性，有时甚至在体内的生物利用度不一样。因而在药物开发中需要寻找一种获得高纯度的且稳定的多晶型非常必要，并且该方法易于重现且适合工业大规模的制备。另外，X-衍射粉末图谱(XRD)是确定晶型的一种有效手段。

醋酸乌利司他(Ulipristal acetate；化合物I；化学名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一种强效的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。结构式如下：

该药物已在欧洲和美国获准上市，用于无防护性生活或已知或怀疑避孕失败后5天内使用，是一种有效且安全的紧急避孕药，在欧洲也获准用于子宫肌瘤的治疗。然而，关于该药物的多晶型特别是稳定性好的不含溶剂化物的晶型报道不多。

首先，美国专利US5929262公开了依次经用异丙醇溶解，浓缩干，反复处理三次后接着用乙酸乙酯溶解，浓缩干得到泡沫再用乙醚结晶处理得到熔点为183-185℃的黄色产物；

另外，世界专利WO2004078709公开了用乙醇溶解，硅藻土过滤处理，丙酮/正己烷结晶，再经色谱纯化后，最后经90％乙醇结晶得到白色固体产物，其纯度99％，熔点183-185℃；

上述文献均未报道得到的产品是否含溶剂。

另外，中国专利CN200780021915.9公开了经异丙醇结晶后再在70℃下用乙醇和水加热搅拌14h得到不含溶剂化物的晶体，熔点184-186℃。

上述文献均未公开得到产物相关的X粉末衍射图谱(XRD)、红外(IR)、差热分析图(DSC)或热失重图谱(TG)等数据，也没有报道最终产物的纯度，特别是有关杂质的限量，也无产物稳定性数据报道。

最后，中国专利CN100354300C公开了用异丙醇重结晶得到醋酸乌利司他的异丙醇半溶剂化物，然后进一步经乙醚或乙醇/水重结晶得到VA-2914，即不含溶剂化物醋酸乌利司他，该文献报道了醋酸乌利司他的异丙醇半溶剂化物及用乙醚或乙醇/水重结晶得到VA-2914的X衍射粉末图谱(XRD)、红外图谱(IR)、差热分析图谱(DSC)等数据，但是无产物相关稳定性数据报道及热失重图谱(TG)。该文献还报道了醋酸乌利司他的异丙醇半溶剂化物中异丙醇含量为5.9％。

上述用乙醇/水结晶处理得到不含溶剂化物产物的方法实际上无助于结晶除掉杂质，甚至因为长时间高温加热导致新的杂质生产，因而更难以获得单杂在0.1％以下的高纯度产物。

发明内容

本发明提供了不含溶剂化物的醋酸乌利司他多晶型A1、多晶型A2，本发明还提供简单的适合工业化的制备醋酸乌利司他晶型A1、多晶型A2的方法。

本发明技术方案如下：

一种式(I)的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1，

其X-射线粉末衍射图(XRD)在2θ±0.2具如下特征吸收峰：4.75，6.29，8.25，9.07，9.51，11.32，11.62，11.88，12.63，13.28，14.38，15.12，15.78，16.42，16.87，17.29，17.94，18.51，18.93，19.64，20.31，20.90，21.35，21.99，22.44，22.77，23.51，23.76，24.21，24.63，25.42

本发明还提供一种制备上述所述的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A1的方法，其特征在于包括将醋酸乌利司他或其溶剂化物用无水甲醇处理制得所述的醋酸乌利司他多晶型A1的步骤。

其中，作为优选，上述所述的方法，其特征在于所述的步骤为：将醋酸乌利司他溶剂化物溶解于甲醇中，接着减压浓缩至甲醇0.5-5倍(ml/g)，然后缓慢冷却至10-30℃，保温搅拌，过滤、烘干所得固体，即得所述的醋酸乌利司他多晶型A1。

有利的是通过甲醇处理结晶可以获得高纯度99.8％，单杂小于0.1％的醋酸乌利司他成品。

作为本发明的另一方面，还提供一种式(I)的不含溶剂化物的醋酸乌利司他的多晶型A2，