[发明专利]一种十氢化-螺[呋喃-2(3H),5'-[4.7]亚甲基-5H-茚]的制备方法

权利要求书

1.一种十氢化-螺[呋喃-2(3H),5'-[4,7]亚甲基-5H-茚]的制备方法，其特征在于以双环戊二烯为原料，通过水合、加氢、氧化得到中间体4,7-桥亚甲基茚酮后，再与3-溴-1-丙醇格氏试剂反应，经分子内脱水得到十氢化-螺[呋喃-2(3H),5'-[4,7]亚甲基[5H]茚]。

2.如权利要求1所述的一种十氢化-螺[呋喃-2(3H),5'-[4,7]亚甲基-5H-茚]的制备方法，其特征在于具体包括如下制备步骤：

(1)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-5-羟基-4,7-桥亚甲基茚的制备

双环戊二烯与25%硫酸溶液混合，升温至105℃，反应5.5h后停止，冷却至室温，静置分去水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂甲基叔丁基醚，得到中间体1，即3a,4,5,6,7,7a-六氢-5-羟基-4,7-桥亚甲基茚；

(2)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-5-羟基-4,7-桥亚甲基茚的制备

将步骤(1)所得的中间体1按其与甲醇的质量体积比计算，即中间体1:甲醇为1g:3ml将中间体1溶于甲醇中，在10%Pd/C催化剂的作用下加氢，压力控制在3.5MPa～4.0MPa，升温至95℃，反应4h停止，冷却至室温,过滤除去Pd/C催化剂，脱去甲醇溶剂,得到中间体2，即2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-5-羟基-4,7-桥亚甲基茚；

(3)、4,7-桥亚甲基茚酮的制备

在钨酸钠催化剂的作用下，将步骤(2)所得的中间体2和三辛基甲基氯化铵升温至80℃，控制搅拌转速为500r/min，温度在80～85℃，滴加浓度为30%的过氧化氢水溶液，控制滴加时间为1h，滴加完毕后继续保温反应4h，反应结束后，冷却至室温,静置分去水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，再用饱和亚硫酸钠溶液洗涤有机相，静置分去水层，洗涤至水层用淀粉KI试纸检测不变蓝为止，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏得中间体3，即4,7-桥亚甲基茚酮；

上述的减压蒸馏过程中控制过程参数为99～101℃/2mmHg；

其中所述的中间体2、过氧化氢、三辛基甲基氯化铵和钨酸钠的用量按摩尔比计算，即中间体2:过氧化氢:三辛基甲基氯化铵:钨酸钠为1.0:1.0～2.0:9.9×10^-3:6.1×10^-3；                                                                                                                                         

(4)、中间体4的制备

将3-溴-1-丙醇溶于四氢呋喃，形成浓度为1.5N的3-溴-1-丙醇四氢呋喃溶液，并冷却至-15℃，控制磁力搅拌转速为500r/min进行搅拌；

取2N的异丙基格氏试剂的四氢呋喃溶液缓慢滴加到上述的1.5N的3-溴-1-丙醇四氢呋喃溶液中，滴加时间控制为1h,滴加完毕后继续搅拌1h，得到中间体7的四氢呋喃溶液，并将此溶液转移到滴液漏斗中备用；

上述的2N的异丙基格氏试剂的四氢呋喃溶液和1.5N的3-溴-1-丙醇四氢呋喃溶液混合的体积比即2N的异丙基格氏试剂的四氢呋喃溶液：1.5N的3-溴-1-丙醇四氢呋喃溶液为3:4；

在配有电磁搅拌器、温度计和带有干燥管的回流冷凝管的四口烧瓶里加入镁屑、四氢呋喃和0.01～10g的碘，升温至50℃后将上述所得的中间体7的四氢呋喃溶液缓缓滴加到上述的四口烧瓶中，当出现大量的白色泡沫，即反应引发，继续滴加中间体7的四氢呋喃溶液维持体系回流，待烧瓶中的镁屑消失后，继续室温搅拌2h得到中间体4的四氢呋喃溶液;

上述的中间体7、镁屑和四氢呋喃的溶液按摩尔比计算，即中间体7:镁屑:四氢呋喃为1:1.2:5.3;

(5)、中间体5的制备

将步骤(3)所得的4,7-桥亚甲基茚酮3溶于四氢呋喃中，形成浓度约为1N的中间体3即4,7-桥亚甲基茚酮的四氢呋喃溶液，并冷却至-15℃，磁力搅拌器搅拌，控制搅拌速率500r/min；

取步骤(4)中所得到的中间体4的四氢呋喃溶液缓慢滴加到上述所得的1N的中间体3的四氢呋喃溶液中，控制滴加时间为1h，待滴加完毕后，体系恢复至室温，搅拌24h，反应完毕后，用水淬灭，静置分出水层，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱去甲基叔丁基醚溶剂，得到中间体5，即2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-5-羟基-5-(3-羟基丙基)-4,7-桥亚甲基茚;

上述的中间体4的四氢呋喃溶液和中间体3的四氢呋喃溶液混合的体积比，即中间体4的四氢呋喃溶液：中间体3的四氢呋喃溶液为2:1;

(6)、最终产物6，即十氢化-螺[呋喃-2(3H),5'-[4,7]亚甲基-5H-茚]的制备

将步骤(5)所得的中间体5溶于1,2-二氯乙烷中形成浓度为1N的溶质为中间体5的1,2-二氯乙烷溶液，并和催化剂A一起置于带有搅拌的三口烧瓶中，搅拌升温至80℃，反应2.5h后停止反应，用水洗涤产物，静置分出水层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏得最终产物6，即十氢化-螺[呋喃-2(3H),5'-[4,7]亚甲基-5H-茚]；

上述的减压蒸馏过程中控制过程参数为参数75～78℃/2mmHg；

其中所述的催化剂A为氯化锌、氯化铝或氯化铁；

所述的中间体5、催化剂A的摩尔比按中间体5:催化剂A为1:1计算。