[发明专利]苯氧基嘧啶衍生物的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种苯氧基嘧啶衍生物的用途，尤其涉及苯氧基嘧啶衍生物与各种抗肿瘤药物的联合用药。

背景技术

蛋白激酶是一类在蛋白质中的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的羟基上磷酸化的酶，参与细胞的各种活动，影响细胞周期活动中的每一个环节。同时，不正常的蛋白激酶活性与癌症、神经功能衰退等各种疾病都具有密切的联系。

中国发明专利CN1362409A公开了一类2-苯氧基嘧啶衍生物。该类化合物是蛋白激酶及其变型的抑制剂，通过抑制蛋白激酶特别是酪氨酸蛋白激酶及其变型而发挥其药理活性。故而可用于治疗与蛋白激酶活性相关的各类疾病，尤其对于治疗和预防增生性疾病特别有效，同时还可以解决对现有药物产生耐药性的问题，如癌症和炎症类疾病，此外也可用于治疗神经变性类疾病如老年性痴呆症、心血管疾病、病毒性感染和霉菌感染。该文献中发明的化合物对酪氨酸蛋白激酶有着很强的抑制作用，但在该专利文献中，这类化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性尚未验证。发明人后期对其体外的抗肿瘤活性进行了简单的细胞毒性测试，发现单独作用时并没有较强的抑制作用。

为了在此类衍生物中寻求对肿瘤细胞抑制效果更好的化合物，中国发明专利申请CN101417995A中公开了N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺(TGI-1002)。该化合物为2-苯氧基嘧啶衍生物中的一种，此文献中对该化合物体外的抗肿瘤活性进行了细胞毒性检测，发现该化合物对肿瘤细胞株的抑制作用比CN1362409A公开的化合物要显著，但仍然未达到预期的理想效果。因此，在应用这一系列化合物作为治疗药物的实际过程中，需要寻找更合适的使用方案。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种新型插层水滑石阻燃剂及其制备方法，以使用简便的制备工艺制备稳定性、高分子相容性良好的插层水滑石阻燃剂。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种苯氧基嘧啶衍生物在制备抑制肿瘤细胞增长的药物中的应用，所述衍生物的名称为：N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺(TGI-1002)；其化学式为：其应用方式为，与至少一种其它抗肿瘤药物构成药物联用物，所述其它抗肿瘤药物选自抑制肿瘤细胞DNA合成的药物、抑制微管蛋白聚合的药物、铂类抗肿瘤药物、抗代谢类药物、影响拓扑异构酶的药物、热休克蛋白HSP90的抑制剂、或抗肿瘤抗生素类药物。

一种药物联用物，所述的药物联用物包含如下物质作为活性成分：

(1)N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺、或其药用型盐；

(2)抑制肿瘤细胞DNA合成的药物、抑制微管蛋白聚合的药物、铂类抗肿瘤药物、抗代谢类药物、影响拓扑异构酶的药物、热休克蛋白HSP90的抑制剂、或抗肿瘤抗生素类药物中的至少一种。

上述技术方案中，所述抑制肿瘤细胞DNA合成的药物为吉西他滨；所述抑制微管蛋白聚合的药物为紫杉醇；所述铂类抗肿瘤药物为顺铂；所述抗代谢类药物为5-氟尿嘧啶；所述影响拓扑异构酶的药物为10-羟基喜树碱；所述热休克蛋白HSP90的抑制剂为17-DMAG；所述抗肿瘤抗生素类药物为柔红霉素。

上述技术方案中，活性成份(1)的给药剂量为1.25μM、0.625μM或0.3125μM。

药理试验证明，苯氧基嘧啶衍生物N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶氧基]-苯基]-3-(4-甲基哌嗪甲基)-苯酰胺具有抗肿瘤活性，但其单独作用的效果不是很理想。本发明采用联合用药的方法，筛选出协同效果最显著的药物组，同时得出协同效果最显著时各药物的浓度。

在对HT-29肿瘤细胞做的单化合物测试中，化合物TGI-1002表现出细胞毒性，IC50值为3.42±0.08μM；对K562肿瘤细胞做的单化合物测试中，化合物TGI-1002表现出细胞毒性，IC50值为2.22±0.22μM，三次独立实验所得到的IC50值误差在3倍以内。另外，本发明中吉西他滨、紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶、10-羟基喜树碱、17-DMAG、柔红霉素在HT-29细胞上的IC50值以及吉西他滨在K562细胞上的IC50值与文献报道数据吻合。