[发明专利]键合了LHRH的两亲性可生物降解聚合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及键合了LHRH的两亲性可生物降解聚合物、制备方法和用途。

背景技术

LHRH是促黄体激素释放激素(luteinizing-hormone-releasing hormone)的缩写，表示下列由10个氨基酸组成的多肽，具有下列结构：

美国科学家A.V.Schally 1971年从猪下丘脑中分离得到LHRH(当时也称为Gn-RH)，阐明了它的氨基酸序列并且成功地进行了人工合成，因此获得了1977年诺贝尔医学奖。LHRH的功能，正像它的名字所表达的一样，是促进黄体激素的分泌，调节人体性器官和生殖系统的功能。人们研究了很多LHRH的衍生物，其中一类与它的功能类似，是它的激动剂，另一类是它的拮抗剂，减弱它的作用，抑制垂体和性腺的功能。研究发现，无论是激动剂还是拮抗剂，发挥作用的原理都是与LHRH受体的相互作用。研究还发现，人体中除垂体和性腺有LHRH的受体外，其它部位基本上都没有，但某些肿瘤中却有LHRH受体的过表达。统计数据表明，52％的乳腺癌、80％的卵巢癌和子宫内膜癌，以及86％前列腺癌过表达LHRH受体，而大多数正常组织不表达LHRH受体。因此，LHRH或它的激动剂、拮抗剂有可能用作药物的靶向基元，实现对这些肿瘤的靶向输送和靶向治疗。中国专利CN 1202903A中A.V.Schally将多种LHRH衍生物通过戊二酸连接到阿霉素14位羟基形成靶向抗癌蒽环型衍生物，相比于阿霉素药物，此化合物对包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌在内的数种癌症具有更好的疗效。世界专利WO 2010033580A2公开了LHRH与姜黄素通过戊二酸连接形成键合物，利用LHRH与细胞表面受体的结合作用，提高了姜黄素的抗癌疗效，对胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，宫颈癌等数种表达LHRH受体的癌症具有更好的疗效。美国专利US 20020183257A1公开了PEG键合LHRH衍生物的方法。T.Minko将一种LHRH类似物键合到一端带有紫杉醇的PEG，或者将LHRH类似物键合到连接有药物分子的树状大分子PAMAM上。体内实验表明键合有LHRH的载药大分子表现出优于紫杉醇的抑瘤活性。现在，利用LHRH对其受体的特异性作用而增加药物疗效逐步得到科学家的认可。在这些LHRH的衍生物中，LHRH末端羧基化后形成的衍生物(以下简称LHRH-10-COOH)具有内源性LHRH的特征：

以下结构的10肽作为靶向基元使用，有合成较容易和稳定性较好等优点，受到较多的关注：

它与前述LHRH的差别是6位的甘氨酸被右旋的赖氨酸置换，形成了一个活性较高的侧氨基，以下简称LHRH-6-NH₂。

到目前为止，所报道的利用LHRH的靶向都是将它连接到药物分子上，或者通过一个水溶性高分子链段连接在药物分子上。这样做虽然有一定效果，但缺点是显而易见的：(1)一个药物分子需要一个LHRH，代价是很高的，大幅度增加了产品的成本；(2)要将LHRH接到药物分子上，而药物品种很多，结构各异，可能接起来很困难，甚至根本接不上，尚没有一种LHRH能够具有普适性，要接哪种药都很方便；(3)和其它蛋白类和多肽类的靶向基元一样，LHRH很容易被人体内的各种酶分解，在血液循环中的稳定性差，所有裸露在外表的蛋白类都有可能在没有到达靶点之前被人体的免疫系统消灭掉。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的LHRH连接药物分子困难、LHRH在血液循环中的稳定性差和成本高的缺陷，而提供键合了LHRH的两亲性可生物降解聚合物、制备方法和用途。

键合了LHRH的两亲性可生物降解聚合物，该聚合物由LHRH多肽衍生物和两嵌段共聚物键合而成，结构如式a所示：

式a中，两嵌段共聚物由PEG和HPB组成，PEG是端基带有功能基团的聚乙二醇嵌段，数均分子量为2-10kg/mol，所述的功能基团是羟基、氨基或羧基，HPB是疏水性的可生物降解聚合物嵌段，包括聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚酯酰胺、聚酯碳酸酯或聚酯聚氨基酸，数均分子量为1-20kg/mol。