[发明专利]拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法。

背景技术

安立生坦(ambrisentan，A-6)是由美国Myogen公司开发的一种选择性内皮素受体拮抗剂(ERA)，可强效抑制内皮素所致血管收缩，化学名为(+)(2S)2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，结构式如式(II)所示。安立生坦是继波生坦和西他生坦之后第三个上市的内皮素受体拮抗剂，口服用于治疗肺动脉高压。

式(II)

安立生坦合成文献有很多，常见的合成路线如下述方案所示：

其中关键步骤为化合物A-3，即2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的手性拆分，关于该消旋物的拆分已有多种方法：

WO9611914公开了以(L)-脯氨酸甲酯盐酸盐或(S)-4-硝基苄胺作为手性拆分试剂，通过对消旋物A-3的拆分，得到A-4，即(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐，该方法的收率为35％(以消旋物计)，手性纯度为100％。

WO0026170公开了以1-(4-氯苯基)乙胺作为光学活性碱，通过对消旋物2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的拆分，得到(S)-4-氯苯乙胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，收率36.4％，手性纯度大于99.95％。

WO2011004402公开了以(S)或(R)手性胺为拆分试剂，如式(III)所示，其中X1及X2分别选自氢，卤素，硝基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。以(R)-2，4-二氯苯乙胺为拆分试剂，通过对消旋物A-3的拆分，得到(R)-2，4-二氯苯乙胺的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐，收率24.96％，手性纯度99.4％。

式(III)

但目前使用的拆分试剂多采用式(III)所示的α-苯乙胺的衍生物，而α-苯乙胺的烷基基团为非极性基团，不利于产品的结晶分离，为解决这一问题，一般采取的方法是在α-苯乙胺的芳香环上引入卤素或硝基等基团，以增加其结晶性。而为得到高光学纯度的产品，必须经过3至4次重结晶，从而导致工艺复杂，成本增高。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种操作工艺简单，纯度、产量、收率高，成本低，适宜工业化生产的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的试剂及拆分方法。

本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分试剂，该手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；

X＝CONH₂或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；

将该苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物。

本发明的拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分试剂，其中所述苄胺衍生物为L-苯甘氨酸甲酯或L-苯甘氨酸乙酯或L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二甲基-L-苯甘氨酰胺或N’，N’-二乙基-L-苯甘氨酰胺。

本发明的2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸消旋物的拆分方法，包括如下步骤：

A、将2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂置于反应容器中，其中2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物与手性拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.5，并让2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的消旋物和手性拆分试剂溶入适量的反应溶剂中，手性拆分试剂为苄胺衍生物，即如下式所示的手性胺或其盐；

X＝CONH₂或CONRR或COOR，其中R为-CH3或-C2H5；

B、对反应容器中的物料搅拌10-20分钟，然后将反应体系加热至回流并保持回流状态20-40分钟，然后让反应体系降温至10℃-30℃；

C、对反应容器中的物料继续搅拌120-240分钟，然后过滤反应容器中的物料，得到固体产物；

D、对步骤C得到的固体产物通过重结晶，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的手性胺盐。