[发明专利]一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶缓释固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种囊泡型磷脂凝胶固体制剂，具体涉及一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)，化学名称为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑，分子式：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量：369.37，结构式：

兰索拉唑由日本武田公司研制，并于1992年在日本上市。兰索拉唑是一种质子泵抑制剂，由血液进入壁细胞内后，在酸性条件下被活化并与质子泵的(H⁺/K⁺)-ATP酶的筑基结合，抑制酶的活性从而抑制酸分泌。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾氏综合症。

兰索拉唑难溶于水，而且稳定性较差，在胃酸中容易被破坏，给制剂带来许多不便，目前上市的均为肠溶口服制剂，从一定程度上避免了胃酸造成的破坏，提高了生物利用度，但其释放度低一直是难以解决的问题。目前兰索拉唑的上市产品有片剂、胶囊剂和注射剂；但是传统的剂型片剂、胶囊剂和注射剂药物的长期稳定型不理想，不利于长期存放，生物利用度低，药物释放速度及药物释放过程不能控制，影响了临床应用。普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

专利CN1745750A公开了一种兰索拉唑脂质体及其制备方法，由兰索拉唑与磷脂、胆固醇等辅料制备而成的脂质体或前脂质体，其中还可以加入支持剂等辅料。CN102078298A公开了制备兰索拉唑脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比配方，提供了兰索拉唑脂质体组合药物冻干针剂及口服制剂制备步骤及方法和制备的具体实施例。CN102218032A公开了一种兰索拉唑脂质体组合药物，公开所述组质体组合药物的大工业化制备方法，制成兰索拉唑脂质体组合药物的冻干针剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂。

周臻，《兰索拉唑注射用冻干脂质体的研究》，沈阳药科大学2007年度硕士学位论文，公开了兰索拉唑的体外HPLC分析方法，测定了兰索拉唑在水、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯的溶解度，测定了在不同pH值的溶解度和稳定性，同时测定了在不同pH值下的表观分配系数，建立了兰索拉唑冻干脂质体中药物含量测定的HPLC方法，超滤法-HPLC法测定脂质体包封率。其以大豆磷脂和胆固醇为原料，采用乙醇注入法制备了兰索拉唑脂质体，以包封率为主要指标，以磷脂种类和浓度、药脂比、磷脂与胆固醇之比等四因素为考察目标，以正交设计试验优选出最佳处方。同时以脂质体稳定性为主要指标，对制备温度、搅拌速度、注入速度、搅拌时间等进行考察，筛选出了最佳工艺条件。考察了兰索拉唑脂质体的冻干工艺。确定兰索拉唑脂质体冻干的最优工艺为预冻温度-47℃，预冻速度为快速降温，预冻时间为8h，冻干真空度＜10Pa，干燥时间为38h，并确定了最佳冻干保护剂及处方为磷脂∶甘露醇∶蔗糖之比为1∶1.51.5，同时考察了冻干对脂质体体外释放的影响。周臻还有多篇类似的兰索拉唑脂质体文献，在此不一一列出。

普通脂质体自半个世纪以来，经历了许多历史性的发展。但剂型本身的劣势也使其面临严俊的考验，药物渗漏、体系稳定性下降等方面都成为限制其发展的不足之处，在普通脂质体的基础上囊泡型磷脂凝胶(Vesicular phospholipid gel，VPG)作为一种新型的药物传递系统，存在着许多独特的优势。

囊泡型磷脂凝胶是一种半固体的磷脂分散系，形态上类似囊泡，而又区别于传统意义上的脂质体凝胶和普通脂质体室结构。由于形成了独特的三维网状立体结构，囊泡型磷脂凝胶可以作为药物的“贮库”，从而控制药物的释放。增大的磷脂稠度使相邻囊泡间的间隔缩小，最终结果是封闭囊泡内和囊泡间均含有一定体积的水相，适合于装载水溶性、脂溶性以及两亲性物质。