[发明专利]一种制备丁酸氯维地平的方法

权利要求书

1.一种制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)将2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；

b)将式I中间体与3-氨基巴豆酸甲酯进行关环反应，得到式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；

c)将式II中间体在酸性条件下进行选择性脱叔丁基反应，得到式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸；

d)将式III中间体与正丁酸氯甲酯进行缩合反应，即得到丁酸氯维地平；具体反应路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤a的操作如下：将2，3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸叔丁酯加入有机溶剂A中，然后加入冰醋酸和哌啶，在室温至回流温度范围内进行缩合反应；反应结束后，将反应液冷却到-5～5℃；过滤，干燥；所得白色固体即为式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；所述的有机溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。

3.根据权利要求2所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的缩合反应条件如下：乙酰乙酸叔丁酯及冰醋酸和哌啶与2，3-二氯苯甲醛的摩尔比依次为(1～1.5)∶1，(0.10～0.15)∶1，(0.10～0.15)∶1；有机溶剂A为乙醇或异丙醇；反应温度为回流温度；反应结束后，将反应液冷却到0～5℃。

4.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤b的操作如下：将式I中间体与3-氨基巴豆酸甲酯加入有机溶剂B中，在室温至回流温度范围内进行关环反应；反应结束后，减压浓缩干反应液中的溶剂得固体粗品；对粗品进行重结晶；所得浅黄色固体即为式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；所述的有机溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。

5.根据权利要求4所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的关环反应条件如下：式I中间体与3-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为1∶(1～1.5)；有机溶剂B为乙醇或异丙醇；反应温度为回流温度；进行重结晶的溶剂为异丙醇。

6.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤c的操作如下：将路易斯酸加入式II中间体的卤代烃溶液中；加毕，在-5℃至回流温度范围内进行选择性脱叔丁基反应；反应结束后，将反应液倒入水中进行后处理，所得类白色固体即为式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸。

7.根据权利要求6所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤c的操作如下：在-5～0℃，将路易斯酸加入式II中间体的二氯甲烷溶液中；加毕，在-5～0℃进行选择性脱叔丁基反应；反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌，过滤，用水洗涤滤饼到中性，然后将得到的固体分散在水中，再用碱调节水溶液的pH＝9～11，过滤，滤液用酸调节水溶液的pH＝2～4，过滤，干燥滤饼，所得类白色固体即为式III中间体；其中式II中间体与路易斯酸的摩尔比为1∶2～1∶4；所述路易斯为TiC1₄、AlCl₃或FeCl₃。

8.根据权利要求1所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，步骤d的操作如下：将式III中间体、正丁酸氯甲酯和无机碱固体加入有机溶剂C中，在室温至100℃温度范围内进行缩合反应；反应结束后，进行纯化后处理；干燥；所得类白色固体即为丁酸氯维地平；所述的有机溶剂C为四氢呋喃、乙腈、N、N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或丙酮。

9.根据权利要求8所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的缩合反应条件如下：正丁酸氯甲酯及无机碱固体与式III中间体的摩尔比依次为(1.0～2.0)∶1，(2.0～3.0)∶1；有机溶剂C为乙腈或N、N-二甲基甲酰胺；反应温度为80～85℃。

10.根据权利要求8所述的制备丁酸氯维地平的方法，其特征在于，所述的纯化后处理操作如下：反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌，用有机溶剂D进行萃取，然后合并萃取得到的有机相，对有机相进行洗涤、干燥、过滤，然后减压浓缩干有机相中的溶剂，再进行重结晶；或者，反应结束后，将反应液冷却到室温，过滤，然后减压浓缩干滤液中的溶剂，再进行重结晶；所述的有机溶剂D为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；进行重结晶的溶剂为甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、异丙醇-水混合溶剂或异丙醇-正庚烷混合溶剂。