[发明专利]一种制备丁酸氯维地平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备丁酸氯维地平的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

丁酸氯维地平英文名为：Clevidipine butyrate，Cleviprex，化学名为：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，其化学结构式为：

丁酸氯维地平是一种新颖的静脉抗高血压药品，起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和/或肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。新近临床实践发现，控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性。丁酸氯维地平代表了目前治疗药品的一项新进展。

关于丁酸氯维地平的制备方法，目前报道的路线主要有以下几种：

路线一：

美国专利US2004/204604A1提供了上述路线中的化合物1的合成方法；文献[Heterocycles.1994，39(2)：591-602]中报道了化合物2和化合物3的合成方法；文献[Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1994，42(8)：1579-1589]中报道了化合物4的合成方法；美国专利US6350877B1中报道了化合物5的合成方法。由于化合物2的报道收率只有17％，化合物3的报道收率只有16％；因此，利用此路线制备丁酸氯维地平的总收率很低，以致成本很高，不适合工业化生产。

路线二：

文献[Heterocycles.1994，39(2)：591-602]中报道了上述路线的合成方法，其中化合物2’有两种合成方法：一种方法是用正丁基锂反应，收率为51％；第二种方法是用二异丙基乙胺反应，反应时间是5天，收率为58％；由于第一种方法中的正丁基锂反应条件较为苛刻，原料成本较高；第二种方法存在反应时间过长，收率不是很高等缺陷；因此，此路线也不适合工业化生产要求。

路线三：

文献[Heterocycles.1994，39(2)：591-602]中报道了上述路线的合成方法，其中化合物2”有两种合成方法：一是用正丁基锂反应2小时，收率为15％；二是用二异丙基乙胺反应5天，收率为20％；由于此路线中的化合物2”的收率太低，以致此条路线的合成成本太高；另外，化合物4在强酸性条件下很不稳定；因此，此条路线也不适合工业化生产要求。

路线四：

美国专利US2004/204604A1中公开了上述路线的合成方法，此路线中的化合物3”’的水解选择性不高，易生成两个羧酸的副产物，即使通过成盐重结晶多次也很难得到高纯度的中间体4。

路线五：

专利WO95012578中公开了上述路线的合成方法，由于此路线为一步反应，中间副反应较多，关环后得到的粗品纯度不高，也很难得到高纯度的丁酸氯维地平。

综上所述可见，现有技术中关于丁酸氯维地平的制备方法均存在不适合规模化工业生产的缺陷和不足之处，本领域啓需研究一种适合工业化制备高纯度丁酸氯维地平的方法。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种制备丁酸氯维地平的方法，以实现规模化制备高纯度丁酸氯维地平的目的。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备丁酸氯维地平的方法，包括如下步骤：

a)将2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸叔丁酯进行缩合反应，得到式I中间体：2-乙酰基-3-(2，3-二氯苯基)-丙烯酸叔丁酯；

b)将式I中间体与3-氨基巴豆酸甲酯进行关环反应，得到式II中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸叔丁酯；

c)将式II中间体在酸性条件下进行选择性脱叔丁基反应，得到式III中间体：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-2，6-二甲基-3-甲酸甲酯-5-甲酸；

d)将式III中间体与正丁酸氯甲酯进行缩合反应，即得到丁酸氯维地平；具体反应路线如下所示：