[发明专利]依曲韦林及其中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201210123006.9 | 申请日： | 2012-04-24 |
| 公开（公告）号： | CN103373965A | 公开（公告）日： | 2013-10-30 |
| 发明（设计）人： | 李金亮;赵楠;熊毅;阮洪亮 | 申请（专利权）人： | 上海迪赛诺药业有限公司;上海迪赛诺化学制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/48 | 分类号： | C07D239/48 |
| 代理公司： | 上海一平知识产权代理有限公司 31266 | 代理人： | 祝莲君;雷芳 |
| 地址： | 201203 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 依曲韦林 及其 中间体 制备 方法 | ||
1.一种式IV所示的依曲伟林中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)于惰性溶剂中，在碱存在下，将3，5-二甲基-4-羟基苯腈与式II化合物进行缩合反应，从而得到式III化合物或含式III化合物的反应混合物；
(ii)将式III化合物或含式III化合物的反应混合物与氨化试剂如下进行氨化反应，从而得到式IV化合物；
其中，步骤(i)和(ii)在相同或基本相同的惰性溶剂中进行反应。
2.一种式IV所示的依曲伟林中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)于惰性溶剂中，在碱存在下，将3，5-二甲基-4-羟基苯腈与式II化合物进行缩合反应，从而得到含式III化合物的反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的含式III化合物的反应混合物不经分离就与氨化试剂进行如下氨化反应，从而得到式IV化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自下组：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、四氢呋喃，或其组合。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱为碱金属盐。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)或步骤(1)中，3，5-二甲基-4-羟基苯腈与碱的摩尔比为1∶1.0～1∶10.0。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)或步骤(1)中，3，5-二甲基-4-羟基苯腈与式II化合物的摩尔比为1∶1.0～1∶6.0。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(ii)或步骤(2)还包括分离步骤：将氨化反应后的反应混合物与水混合，析晶，从而得到式IV化合物粗品。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述分离步骤之后还包括精制步骤：在精制用溶剂中，将经分离得到的式IV化合物粗品进行精制，从而得到纯度≥95％的式IV化合物。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
将步骤(i)得到的含式III化合物的反应混合物直接用于步骤(ii)，或将步骤(1)得到的含式III化合物的反应混合物直接用于步骤(2)；或
所述步骤(i)和步骤(ii)之间还包括步骤：将含式III化合物的反应混合物过滤，将含式III化合物的滤液用于步骤(ii)。
10.一种式V所示的依曲韦林的制备方法，其特征在于，
所述方法包括步骤：
(ai)于惰性溶剂中，在碱存在下，将3，5-二甲基-4-羟基苯腈与式II化合物进行缩合反应，从而得到式III化合物或含式III化合物的反应混合物；
(aii)将式III化合物或含式III化合物的反应混合物与氨化试剂如下进行氨化反应，从而得到式IV化合物；
(aiii)于惰性溶剂中，在溴化试剂存在下，将步骤(aii)得到的式IV化合物进行溴代反应，从而得到式V依曲伟林；
其中，步骤(ai)和(aii)在相同或基本相同的惰性溶剂中进行反应；
或者，所述方法包括步骤：
(b1)于惰性溶剂中，在碱存在下，将3，5-二甲基-4-羟基苯腈与式II化合物进行缩合反应，从而得到含式III化合物的反应混合物；
(b2)将步骤(b1)得到的含式III化合物的反应混合物不经分离就与氨化试剂进行如下氨化反应，从而得到式IV化合物；
(b3)于惰性溶剂中，在溴化试剂存在下，将步骤(b2)得到的式IV化合物进行溴代反应，从而得到式V依曲伟林。
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