[发明专利]依曲韦林及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及依曲伟林及其中间体的制备方法。

背景技术

依曲韦林(Etravirine，R-165335，TMC-125)商品名为英特莱(Intelence)，化学名为4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰酚胺)嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基苄腈，其结构式如下：

依曲韦林是强生公司下属的Tibotec公司开发的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂(NN-RTI)，具有抗HIV感染作用。临床研究表明，在首次使用NN-RTI类药物治疗的病人中，依曲韦林显示出很强的抗病毒活性；对以前使用过抗病毒药物的病人，本品也有疗效迅速而持久的特点。此外，HIV-1感染的病人口服依曲韦林后有很好的药物代谢分布，且耐受性良好。2008年1月18日美国FDA通过优先审查程序批准Tibotec Therapeutics公司的依曲韦林片剂与其它抗HIV药物联合用于治疗其他抗逆转录病毒药物无效的成年艾滋病毒感染者。

目前关于依曲韦林的合成方法主要有如下几种：

一、WO0027825A1首先公开了依曲韦林的如下合成路线：

上述路线原料不易得到，且最后一步的氨化反应存在时间长、转化率低的缺陷，不适合工业化生产。

二、Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11(17)，2235-9报道了依曲韦林以下方法：

该方法不但合成路线长(共有5步反应)，原料4-氰基苯基胍的价格昂贵且不易得到，且第4步的缩合反应选择性差，第5步的氨解反应转化不完全，导致总收率不到10％，也不适合工业化化生产。

三、WO2010150279A2报道了以下合成方法：

该方法虽然只有4步反应，每步原料也比较易得，氨化反应转化率得到提高，依曲韦林粗品总收率可达40％。但是，第2步反应有高达近12％的副产物[即式(3)化合物]，必须经过纯化后才能进行下一步的氨化反应，而且式(3)化合物与式(2)化合物是同分异构体，结构和理化性质十分相近，因此，式(2)化合物的纯化难度较高。

四、WO2012001695A1报道了以下的合成方法：

该方法中第4步的缩合反应收率还是只有48％，第5步的氨化反应收率也仅有44％，这两步反应收率低，产品纯度也不高，导致最后一步的溴代反应收率也低，低至43％，这三步的总收率仅有9％，也不适合工业化生产。

因此，迫切需要开发一种操作简便，生产成本低的依曲韦林的制备方法。

发明内容

本发明一个目的是提供一种操作简便，生产成本低的依曲韦林中间体4-[[6-氨基-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧代]-3，5-二甲基苯腈的制备方法。

本发明另一目的是提供一种操作简便，生产成本低的依曲韦林的制备方法。

在本发明第一方面，提供了一种式IV所示的依曲伟林中间体的制备方法，包括步骤：

(i)于惰性溶剂中，在碱存在下，将3，5-二甲基-4-羟基苯腈与式II化合物进行缩合反应，从而得到式III化合物或含式III化合物的反应混合物；

(ii)将式III化合物或含式III化合物的反应混合物与氨化试剂如下进行氨化反应，从而得到式IV化合物(即依曲韦林中间体)；

其中，步骤(i)和(ii)在相同或基本相同的惰性溶剂中进行反应。

在本发明第二方面，提供了一种式IV所示的依曲伟林中间体的制备方法，包括步骤：

(1)于惰性溶剂中，在碱存在下，将3，5-二甲基-4-羟基苯腈与式II化合物进行缩合反应，从而得到含式III化合物的反应混合物；

(2)将步骤(1)得到的含式III化合物的反应混合物不经分离(类似于“直接用于后续反应”)就与氨化试剂进行如下氨化反应，从而得到式IV化合物(即依曲韦林中间体)。

在另一优选例中，所述步骤(1)和(2)在相同或基本相同的惰性溶剂中进行反应。

在另一优选例中，所述的分离包括选自下组的处理：过滤、倾析、干燥、结晶、离心。

在另一优选例中，所述步骤(i)或步骤(1)中，还包括步骤：

(1.1)于惰性溶剂中，将3，5-二甲基-4-羟基苯腈与碱反应，从而得到含式I化合物的反应混合物；