[发明专利]4,7-二氢四唑[1,5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备预防或治疗脑出血药物中的应用

说明书

技术领域

本发明一类化合物的新用途，特别涉及4，7-二氢四唑[1，5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备治疗脑出血药物中的应用。

背景技术

脑出血是指非外伤性脑实质内出血，可由多种原因引起。临床上以内囊区小动脉出血最为常见。出血性血肿(或血块)可割裂、压迫附近脑组织，破坏或影响它们的正常功能(运动、感觉、记忆、语言、精神活动等)而出现偏瘫、偏身麻木、讲话不清等症状；出血量大时引起颅内压升高、脑组织移位元甚至脑疝。病残率、死亡率均较高，是引起人类死亡的主要疾病之一。

Rho激酶(ROCKs)属于AGC家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是第一个被发现的Rho下游效应因子，通过对磷酸化轻链的影响调节了RhoA诱导的肌球蛋白细胞骨架的变化。研究发现，RhoA/ROCK信号通路在许多病理生理过程中过度表达，如动脉粥样硬化、脑动脉痉挛、脑出血、高血压、心肌肥大、心脏缺血再灌注损伤、血管重塑等。因此通过阻断ROCK信号来治疗某些存在Rho信号过度激活的疾病成为人们关注的焦点。ROCK分为ROCK I和ROCK II两种。ROCK的高度表达或/和高度激活均可导致疾病的发生，与之相关的疾病主要包括心血管疾病、神经系统疾病、纤维化疾病以及肿瘤等。

国外许多医药公司和科研机构正在开发新的ROCK抑制剂。目前，虽然有若干ROCK抑制剂已经进入I期或II期临床研究阶段(如BA-210)，但已经成功上市的ROCK抑制剂仅有一个，即法苏地尔(Fasudil)，主要用于肺动脉高血压，而且仅限于日本市场。

4，7-二氢四唑[1，5-α]嘧啶类化合物是曾被报道作为钠离子通道抑制剂(blockers)，用于心脑血管疾病和糖尿病的治疗，但从未见有关于用于预防和治疗脑出血疾病的报道Yao，C.Heterocyl.Chem.2008，45，1609；Gein，V L Russ.J.Org.Chem.2010，46，699；Zeng，LY J.Comb.Chem.2010，12，35公开了该类化合物的合成方法，也可以购买得到该类化合物，例如Chembridge公司购买得到。

发明内容

本发明的目的在于提供4，7-二氢四唑[1，5-α]嘧啶类化合物及其衍生物在制备治疗脑出血药物中的应用

本发明人通过实验发现，4，7-二氢四唑[1，5-α]嘧啶类化合物及其衍生物具有ROCK1蛋白抑制活性，可用于治疗脑出血。其中，4，7-二氢四唑[1，5-α]嘧啶类化合物及其衍生物的结构通式为：

式中，R1、R2和R3为H、含C1-6的直链或者支链烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4芳氧基、

芳基、取代芳基，X为C、O或N；

或R3为卤素或卤素取代C1-6的直链或者支烷烃；

或R1和R2为5元或6元N杂环或含N杂环或苯并杂环；

或R1和R2为单个或多个取代芳基，并分别处在芳环上的对位或邻位或间位。

优选的，R1～R3分别为C1-C4烷基。

优选的，C1-C4芳氧基为苯甲氧基、苯乙氧基或苯丙氧基。

优选的，R1和R2为单个或多个取代基，所述取代基为苯基、氯苯基、苯酚基或苯胺基。

特别的，4，7-二氢四唑[1，5-α]嘧啶类化合物为：

7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-6-羧酸苯甲酯-4，7-二氢四唑(1，5-α)嘧啶、

7-(3，4-二乙氧基苯基)-6-[N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺基]-5-甲基-4，7-二氢四唑(1，5-α)嘧啶、

7-(4-苯甲氧基-3-甲氧基苯基)-6-(N-苯基甲酰胺基)-5-甲基-4，7-二氢四唑、(1，5-α)嘧啶、

7-(2-N-嘧啶)-5-氟-6-羧酸苯甲酯-4，7-二氢四唑(1，5-α)嘧啶、

7-苯基-6-(N-苯甲基)甲酰胺基-5-甲基-4，7-二氢四唑(1，5-α)嘧啶、

7-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯)-6-[N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺基]-5-甲基-4，7-二氢四唑(1，5-α)嘧啶、

7-(3-甲氧基-3′-硝基-4-羟基苯基)-6-[N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺基]-5-甲基-4，7-二氢四唑(1，5-α)嘧啶、