[发明专利]一种托伐普坦中间体及其制备方法有效
| 申请号： | 201210123491.X | 申请日： | 2012-04-24 |
| 公开（公告）号： | CN103373960B | 公开（公告）日： | 2017-03-01 |
| 发明（设计）人： | 张福利;梁小敏;萧伟;吴泰志;郭庆明;姜学书;陈昊;张伟 | 申请（专利权）人： | 江苏康缘药业股份有限公司;上海医药工业研究院 |
| 主分类号： | C07D223/16 | 分类号： | C07D223/16 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司11227 | 代理人： | 冯琼,李玉秋 |
| 地址： | 222047 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 托伐普坦 中间体 及其 制备 方法 | ||
1.一种制备式(I)所示托伐普坦中间体的方法，其特征在于，将式(II)化合物在溶剂中，在浓硫酸、金属还原剂的作用下进行硝基还原反应，得到式(I)化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓硫酸为浓度为大于70％的浓硫酸，优选为浓度大于90％浓硫酸，最优为浓度98％的浓硫酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述浓硫酸的用量是化合物(II)质量的3～20倍，优选为4～10倍。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述金属还原剂为铁或者锌。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述金属还原剂的用量优选为化合物(II)质量的3～20倍，优选为4～7倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇或其两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硝基还原反应温度为25℃～100℃，优选为60～90℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下后处理步骤中的一种：
a)反应结束后直接过滤，实现式(I)化合物与副产物金属盐等不溶物的分离；
b)在反应前或者反应过程中或者反应后加入金属盐结合剂，使反应产生的金属盐与金属盐结合剂结合后，过滤分离式(I)化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述金属盐结合剂为硫酸铵，硫酸铵的用量优选为化合物(II)质量的1～20倍，优选为4～10倍。
10.一种制备式(I)所示托伐普坦中间体的盐的方法，其特征在于，将式(I)化合物溶解于其良溶剂中，加入酸成盐后在反溶剂的作用下析出结晶，得到式(I)化合物对应的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述良溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮或环己酮；所述腈类溶剂为乙腈或丙腈。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述反溶剂为烷烃类溶剂或醚类溶剂，所述烷烃类溶剂为C1～C6的烷烃；所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述酸为有机酸或无机酸；所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；所述有机酸为醋酸、草酸、酒石酸或柠檬酸。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-25℃～45℃，优选为-5～25℃。
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