[发明专利]一种托伐普坦中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于合成托伐普坦的中间体1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(I)及其盐的制备方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)，化学名为7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲酰基)-氨基]苯甲酰基]2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓，其结构式如式(IV)所示：

托伐普坦是由日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharm)开发的一种新型口服非肽类精氨酸加压素(AVP)V2受体拮抗剂。AVP V2受体拮抗剂在不影响患者体内电解质平衡的前提下，可以促进患者体内水分排泄，所以该药品在临床上用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激酶分泌异常综合症导致的低钠血症。该药品在2009年5月19日获得FDA批准上市。

原研公司日本大冢制药株式会社制备方法(Bioorg.Med.Chem，1999，7(8)：1743-1754)如下：

如上述合成路线所示，采用二氯化锡、浓盐酸在乙醇中还原式(II)化合物制备式(I)化合物，收率仅38％。本发明作者重复上述方法时还发现，反应结束式(I)化合物溶于盐酸乙醇溶液中，在进行后处理中和萃取时由于还原剂二氯化锡和副产物四氯化锡极易水解，尤其是在碱性体系中，生成胶体状沉淀，由于产物包夹在固体沉淀中以及沉淀过滤困难，产物收率低。

杨传伟、穆帅等人(中国医药工业杂志，2011，42(2)：90-92)对该步进行了改进，反应结束后蒸出溶剂，将粗品采用水洗后中和滤液得到式(I)化合物，收率提高至68.7％。

Lu Yin等人(Tetrahydron；Asymmety 2010，21：2390-2393)采用铁粉盐酸在乙醇水溶液中还原，文献未报道具体操作和收率情况。

硝基的金属还原是合成工业界存在的一个普遍难题，《实用有机合成工艺研发手册》(尼尔·G.安德森.实用有机合成工艺研发手册，科学出版社，北京，2011)P51有如下描述：还原反应的后处理可能会很繁琐，尤其是如果形成胶体盐。处理金属盐副产物可能是昂贵的，并且会引起严重的环境问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种制备1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(I)及其盐的合成方法，能够在工业规模上高收率、低成本、对环境友好的生产出要求的化合物。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备式(I)所示托伐普坦中间体的方法，将式(II)化合物在溶剂中，在浓硫酸、金属还原剂的作用下得到式(I)化合物，其反应式如下：

作为优选，所述浓硫酸为浓度为大于70％的浓硫酸，更优选为浓度大于90％浓硫酸，最优为浓度98％的浓硫酸。

更优选地，所述浓硫酸的用量是化合物(II)质量的3～20倍，优选为4～10倍。

更优选地，所述金属还原剂为铁或者锌。所述金属还原剂的用量优选为化合物(II)质量的3～20倍，优选为4～7倍。

作为优选，所述溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇或异丙醇或其两种以上的混合物。

作为优选，硝基还原反应温度为25℃～100℃，优选为60～90℃。

式(II)化合物在金属还原剂铁或者锌的作用下进行还原，得到式(I)化合物。将1mol硝基化合物还原为氨基，需要转移6mol电子，所以理论上需要还原剂Zn或者Fe 3mol，实际操作中还原金属需过量，为底物的3～20倍量，优选为4～7倍量。