[发明专利]一种米铂晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，特别是涉及化工制药领域，更为具体的说是涉及米铂晶型及其制备方法。

背景技术

米铂（miriplatin）化学名(SP-4-2)-[(1R,2R)-环己基-1,2-二胺-N,N’]双(十四烷酸-O)合铂（Ⅱ），其结构式如下：

是日本住友制药株式会社开发的一种脂溶性铂类化合物，属于第三代铂类抗肿瘤药物。2009年10月，米铂获得日本厚生劳动省的生产和上市批准，适应症为肝细胞癌（HCC），通过悬浮于专用混悬液碘化罂粟子油脂肪酸乙酯中，导管插入肝动脉内给药。

固态物理性能包括材料在被加工成药物产品过程中的固体流动性，以及药物在水性流体中的溶解速率。固体流动性会影响药品加工处理工程的难易程度，而合适的溶解速率能够促进药物的生产和加工处理。

所以找到米铂的一种具有良好固体流动性及在水性流体中具有良好溶解速率的形态非常重要，对于工业制药领域来说意义重大。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解速率合适、稳定性高、流动性好的米铂固体结晶形态及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种米铂固体结晶形态，所述米铂晶型使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的3.4+0.2°、6.7+0.2°、10.1°+0.2°特征衍射峰。

进一步地，该晶型的X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的11.4+0.2°、21.5+0.2°、22.2+0.2°、24.2+0.2°特征衍射峰。

更进一步地，所述的晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

同时，本发明所公开的米铂晶型，以溴化钾压片法，测得傅里叶红外光谱在波数（cm^-1）：3433、3184、2955、2920、2852、1603、1588、1471、1453、1378处有特征吸收峰。如附图2所示。其中在3433 cm^-1处的宽中峰为结晶水中O-H伸缩振动，表明该晶型为水合物。同时差示扫描量热分析(DSC)显示在96.5 ℃有一吸热峰，如附图3所示。热重分析(TGA)显示在加热至100 ℃时失重2.3865%，按米铂的分子量计算：782.01×2.3865%≈18，相当于1个水分子的分子量，如附图4所示。， 

差示扫描量热分析DSC显示在223.572 ℃有一吸热峰，热重分析显示在此温度样品开始分解，则此温度是样品的分解点。

同时，本发明进一步公开了所述的米铂晶型中含有一个结晶水。

本发明同时还公开一种米铂晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将米铂初产品溶解于卤代烃溶剂中； 

（2）逐步加入水和 C₁-C₄烷基醇的混合溶液至卤代烃溶液中，搅拌析晶；

（3）过滤、干燥得到米铂结晶物。

所述的卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷，优选自三氯甲烷、二氯甲烷，特别优选自二氯甲烷；

所述的C₁-C₄烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选甲醇、异丙醇、正丁醇。

所述步骤（1）中的溶解温度为35℃~62℃。

所述步骤（2）中，水和C₁-C₄烷基醇的混合体积比为1：（1~100000）。在本领域中，技术人员可以将水与烷基醇混合得到上述的水和烷基醇的混合溶液，也可以直接使用商业获得的烷基醇，其中含有上述范围内的水。上述的水与烷基醇的混合溶液中水也可以由所用的米铂初产物以结晶水和/或自由水的形式带入，本领域技术人员可以理解这些不同的引入水的方法其技术效果是相同。

所述步骤（2）中，在-10℃~28℃下搅拌析晶，优选温度为0℃~20℃，特别优选为0℃~5℃。

所述步骤（3）中，在25~50℃真空干燥或鼓风干燥。

同时，本发明还进一步公开了一优选的制备方法，包括以下步骤：