[发明专利]一种硼替佐米中间体的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于化学和制药领域，具体提供一种硼替佐米中间体（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，收率较高，不使用有机碱，环境污染小，适合工业化生产。

技术背景

硼替佐米（Bortezomib），化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，商品名：万珂（Velcade），分子式C₁₉H₂₅BN₄O₄，其结构如式Ⅳ所示。

硼替佐米由美国千年制药公司（Millennium Pharmaceuticals）研发，是一种二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，其可逆地与26S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解通道，从而防止肿瘤细胞的恶性增殖。硼替佐米于2003年在美国上市，2004年在欧洲上市，2005年在中国上市，是第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂，目前用于多发性骨髓瘤（MM）和套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗。

（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯是制备硼替佐米的中间体，脱除（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇后即得硼替佐米。

专利WO2005097809描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一种合成方法（反应式如下）：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐与吡嗪-2-甲酸，在O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐（TBTU）存在下，冷却至约0℃，然后缓慢滴加入相当于（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯盐酸盐3倍摩尔量的N,N-二异丙基乙胺（DIPEA），缩合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。该方法操作比较繁复，需要缓慢滴加DIPEA；并且在合成中用到大量的DIPEA，对环境污染大，不利于环境保护，不适合工业化生产。

                                                        

专利WO2009036281描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一种合成方法（反应式如下）：N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸与（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐，在N-羟基琥珀酰亚胺（HOSU）与二环己基碳二亚胺（DCC）或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC.HCl）与1-羟基苯并三唑（HOBT）存在下，冷却至约0℃，然后缓慢滴加入DIPEA，缩合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。该方法在合成中用到了大量的DIPEA，不但可能导致手性中心消旋化，而且对环境污染大；此外，由于N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸的结构特点，其在反应过程中极易消旋化（G. C. Barrett and D. T. Elmore, Amino Acids and Peptide, cambridge University Press, 2004, P146-149），导致产物光学异构体增多，不易纯化，不适合工业化生产。

    专利WO2009004350描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一种合成方法（反应式如下）：N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸钠盐与（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐，在TBTU存在下，缩合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。该方法由于使用N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸钠盐为反应原料，反应中不需滴加入有机碱如DIPEA，操作比较简便，也利于环境保护。但是，由于N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸钠盐的结构特点，其在反应过程中极易消旋化（同上），导致产物光学异构体增多，不易纯化，不适合工业化生产。