[发明专利]一种天然产物(-)-海人草酸的制备方法

权利要求书

1.一种合成(-)-海人草酸的方法，其特征在于通过下述合成步骤3～6，或步骤2～6，或步骤1～6：

式中Boc代表叔丁氧羰基，R代表C_1-6烷基，R’代表C_1-4烷基，(-)-Kainic Acid代表(-)-海人草酸；

其中：

步骤1：在有机溶剂中和25-60℃下，以有机碱作为添加剂，2-丙烯基硼试剂在手性铑催化剂作用下对化合物1进行不对称加成反应24h-72h，制备得到化合物2；所述的化合物1、2-丙烯基硼试剂、催化剂和有机碱的摩尔比为1∶1-5∶0.03-0.10∶1-5；所述有机碱为三乙胺，吡啶或二异丙基乙基胺；

步骤2：在有机溶剂中和-78-0℃下，化合物2在强碱的作用下与α-卤代乙酸烷基酯反应1-5h，制备得到化合物3；所述的化合物2、α-卤代乙酸烷基酯和强碱的当量比为1∶1-3∶1-3；所述强碱为氢化钠，二异丙基氨基锂，二(三甲基硅基胺基)钾，二(三甲基硅基胺基)钠或二(三甲基硅基胺基)锂；

步骤3：在有机溶剂中和-78-0℃下，化合物3在强碱的作用下发生烯醇化0.5-2h，然后加入质子源进行动力学质子化反应0.1-1h制备得到化合物4；所述的化合物3、强碱和质子源的当量比为1∶1-3∶1-3；所述的强碱为氢化钠，二异丙基氨基锂，二(三甲基硅基胺基)钾，二(三甲基硅基胺基)钠或二(三甲基硅基胺基)锂；所述的质子源为苯甲酸，特戊酸，脯氨酸，叔丁醇，苯酚或(-)-樟脑磺酸；

步骤4：在有机溶剂中和-78-25℃下，化合物4和还原试剂进行羰基还原反应1-5h，然后生成的氮杂半缩醛化合物在4-甲基苯磺酸吡啶的催化下与醇反应1-5h生成氮杂缩醛化合物5；所述的化合物4、还原试剂的当量比为1∶1-5；所述的化合物4、4-甲基苯磺酸吡啶、醇的摩尔比为1∶0.01-0.10∶100-500；所述的还原试剂为硼氢化钠或者二异丁基铝氢；所述的醇为甲醇，乙醇，异丙醇或叔丁醇；

步骤5：在有机溶剂中、-78℃-0℃和路易斯酸的催化下，氮杂缩醛化合物5与氰基试剂发生反应0.5-2h制备得到化合物6；所述的氮杂缩醛化合物5、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1∶0.8-2∶1-3；所述的氰基化试剂为NaCN，KCN或TMSCN，其中TMSCN表示三甲基氰硅烷；

步骤6：在水中和回流温度下，化合物6在强酸或强碱的作用下发生氰基水解，同时脱除氮上的保护基团，反应12-48h得到天然产物(-)-海人草酸；所述的化合物6和强酸或强碱的摩尔比为1∶1-25；所述的强碱为一价金属氢氧化物。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤1所述的铑催化剂具有下述结构：

[Rh(OH)L]₂或[Rh(Cl)L]₂，

其中

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤1所述的硼试剂具有下述结构：

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤2中所述的α-卤代乙酸烷基酯具有下述结构：

其中X＝Cl，Br，I，OTs或OMs；R＝C_1-6烷基，其中Ts代表对甲苯磺酰基，Ms代表甲磺酰基。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤5中所述的路易斯酸为BF₃，TiCl₄或SnCl₄。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤6中所述的强酸为4～8N盐酸溶液；所述的强碱为2～4N氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤1、2、3、4或5中所述的有机溶剂是己烷、甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤1、2、3、4、5或6的产物经过有机溶剂萃取、干燥、柱层析分离或离子交换树脂纯化。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤1、2、3、4、5或6的反应在惰性气体中进行。

10.一种合成(-)-海人草酸的中间体，其特征是具有如下结构：

式中R代表C_1-6烷基，R’代表C_1-4烷基。