[发明专利]一种天然产物(-)-海人草酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及光学活性氨基酸的不对称合成方法，具体涉及海洋天然产物(-)-海人草酸(Kainic Acid)的制备方法。从简单底物出发，经过六步得到光学纯的天然产物，总收率为40％。

背景技术

(-)-Kainic Acid，中文名称海人草酸，又称红藻胺酸，早在1953年就由日本科学家从海洋植物海人草中分离得到(参见：Murakami，S.；Takemoto，T；Shimizu，Z.J.Pharm.Soc.Jpn.1953，73，1026)。该化合物是3，4位取代的脯氨酸类衍生物，有三个相邻的手性中心，其分子式为C₁₀H₁₅NO₄。一直以来该化合物被作为杀虫和驱虫药物进行使用。进一步的研究发现，该化合物是神经递质L-谷氨酸的受体的激动剂。哺乳动物中枢神经系统中，神经冲动的传导是通过由发射神经元释放的神经递质与接受神经元上的表面受体之间的相互作用来调控。L-谷氨酸作为神经系统的大量存在的神经递质，是哺乳动物的兴奋传递的递质。因此相应的神经学研究一直是神经学研究的重要领域。由于(-)-海人草酸对于L-谷氨酸受体的高度选择性激动作用，其已经成为相应神经学研究的重要的工具药物，如用于癫痫、阿兹海默病和亨廷顿舞蹈病等研究中(参见：(a)Wang，Q.；Yu，S.；Simonyi，A.；Sun，A.Y.Mol Neurobiol，2005，31，3.(b)Sperk，G.Prog.Neurobiol 1994，42，1.)。长期以来，(-)-Kainic Acid都是从海洋天然产物中提取分离得到，因此价格昂贵(参见：(a)Tremblay，J.-F.Chem.Eng.News 2000，3，14.(b)Tremblay，J.-F.Chem.Eng.News 2001，29，19.)。而其化学合成，虽然目前至少已经有几十条合成路线报道，但是普遍存在路线冗长，产率低，选择性不高的问题(参见：(a)Parsons，A.f.Tetrahedron 1996，52，4149.(b)Maloney，M.G.Nat.Prod.Rep.2002，19，597.(c)Takita，S.Yokoshima，S.；Fukuyama，T.Org.Lett.2011，13，2068.(d)Farwick，A.；Helmchen，G.Org.Lett.2010，12，1108.(e)Kitamoto，K.；Sampei，M.；Nakayama，Y.；Sato，T.；Chida，N.Org.Lett.2010，12，5756.(f)Farwick，A.；Engelhart，J.U.；Tverskoy，O.；Welter，C.；Umlauf，Q.A.；Rominger，F.；Kerr，W.J.；Helmchen，G.Adv.Synth.Catal.2011，353，349.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种快捷高效制备海洋天然产物(-)-海人草酸(Kainic Acid)的方法。

本发明按照下述合成步骤合成，可以是按步骤3～6，或步骤2～6，或步骤1～6进行合成(-)-海人草酸，也可以是按其中至少一步合成(-)-海人草酸的合成中间体(例如步骤1，或者步骤3，或者步骤2～3，或者步骤1～3.，等等)，在下面的陈述实例中，特定产物的陈述根据结构式的编号，用阿拉伯数字表示：

式中Boc代表叔丁氧羰基，R代表C_1-6烷基，R’代表C_1-4烷基，优选R无为叔丁基，R’为甲基。

其中：

步骤1：在有机溶剂中和25-60℃下，以有机碱作为添加剂，2-丙烯基硼试剂在手性铑催化剂作用下对化合物1进行不对称加成反应24h-72h，制备得到化合物2；所述的化合物1、2-丙烯基硼试剂、催化剂和有机碱的摩尔比为1∶1-5∶0.03-0.10∶1-5；所述有机碱为三乙胺，吡啶或二异丙基乙基胺；

步骤2：在有机溶剂中和-78-0℃下，化合物2在强碱的作用下与α-卤代乙酸烷基酯反应1-5h，制备得到化合物3；所述的化合物2、α-卤代乙酸烷基酯和强碱的当量比为1∶1-3∶1-3；所述强碱为氢化钠，二异丙基氨基锂，二(三甲基硅基胺基)钾，二(三甲基硅基胺基)钠或二(三甲基硅基胺基)锂。所述的α-卤代乙酸烷基酯的烷基是C_1-6的烷基。