[发明专利]先天性心脏病相关基因DLC1及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及分子生物学和医学领域。更具体地涉及先天性心脏病相关基因DLC1(英文：deleted in liver cancer 1，，简称DLC1)的单核苷酸变异(single nucleotide variation，SNV)及其与先天性心脏病的相关性。本发明还涉及检测这些SNV的方法和试剂盒。

背景技术

先天性心脏病(Congenital Heart Defeats，CHD)是胎儿期心脏及大血管发育异常引起的先天畸形，是最为常见的先天畸形之一。由于病情严重，合并症多，治疗复杂，也是导致新生儿死亡最常见的缺陷之一。CHD在胎儿中的发病率高达50‰。我国1岁以下婴儿和1-5岁幼儿的死因分析结果表示，先天性心脏病的死亡率在城市和农村地区均居前两位。大多数CHD的病因十分复杂，现有病因学证据十分有限。而CHD早发现、早治疗，可显著提高儿童的生存率和生活质量。建立新生儿CHD的有效筛查、随诊机制，可以使越来越多的CHD得以及时发现，尽早得到专业防治。因此，探索先天性心脏病的致病根源以及发病机制，及早诊断并有效干预治疗，同时针对性开展药物研发，对于优生优育，提高国民综合素质具有重大意义。

目前普遍认为，由遗传因素和环境因素共同导致，并具有遗传异质性。研究表明，除了外界因素如酒精、维甲酸、抗痉挛药以及母体疾病会导致CHD的发生，遗传因素也发挥了相当大的作用[McBride，K.L.and V.Garg，Impact of Mendelian inheritance in cardiovascular disease.Ann N Y Acad Sci，2010.1214：p.122-37；Jenkins，K.J.，et al.，Noninherited risk factors and congenital cardiovascular defects：current knowledge：a scientific statement from the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young：endorsed by the American Academy of Pediatrics.Circulation，2007.115(23)：p.2995-3014.]。导致CHD的遗传因素包括染色体畸变、单基因突变以及拷贝数变异等[Richards，A.A.and V.Garg，Genetics of congenital heart disease.Curr Cardiol Rev，2010.6(2)：p.91-7.]。过去的几十年中，随着分子遗传学技术的发展以及家系样本的运用，多个可能导致CHD或者其他综合症并发CHD的基因已经被发现，如NKX2-5，GATA4，PTPN11，JAG1以及TBX5等[Schott，J.J.，et al.，Congenital heart disease caused by mutations in the transcription factor NKX2-5.Science，1998.281(5373)：p.108-111；Garg，V.，et al.，GATA4 mutations cause human congenital heart defects and reveal aninteraction with TBX5.Nature，2003.424(6947)：p.443-7；Tartaglia，M.，et al.，Mutations in PTPN11，encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2，cause Noonan syndrome.Nature Genetics，2001.29(4)：p.465-468；Li，L.H.，et al.，Alagille syndrome is caused by mutations in human Jagged1，which encodes a ligandfor Notch1.Nature Genetics，1997.16(3)：p.243-251；Oda，T.，et al.，Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome.Nature Genetics，1997.16(3)：p.235-42.；Basson，C.T.，et al.，Mutations in human TBX5 cause limb and cardiac malformation in Holt-Oram syndrome(vol 15，pg 30，1997).Nature Genetics，1997.15(4)：p.411-411.]。这些遗传因子在导致CHD中都呈现出单基因遗传模式[Wessels，M.W.and P.J.Willems，Genetic  factors in non-syndromic congenital heart malformations.Clinical Genetics，2010.78(2)：p.103-23.]。