[发明专利]一种三烯抗生素及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗生素，特别涉及一种三烯抗生素及其制备方法和应用，属于生物技术领域。

背景技术

植物病害一直以来都是农业生产的大敌，在三类植物病害中由病原真菌引起的植物病害位居首位(真菌病害、细菌病害和病毒病害)，在小麦的200多种病害中，真菌病害占据了90％左右，因此所造成的损失每年可占其总产量的10％-20％。长期以来，人们为对抗病害，使用了大量的化学农药，导致了三大难题的产生：污染环境，积累残毒，最终危害人类自身健康；病原真菌的抗药性呈爆发式上升；有益微生物被杀死，破坏了动植物体内微生物种群的平衡，使得病原真菌成为优势种群，导致病害的暴发流行。基于化学农药的这些毒副作用以及人们环保意识的不断增强和对绿色无公害食品要求的逐渐提高，研发、生产和使用具有自主知识产权的高科技、无公害生物农药已经成为了当务之急。农用抗真菌抗生素作为生物农药的一个重要的分支，因其具有高效、易降解、无残留、无污染等优点而日益受到人们的重视，如井冈霉素、春雷霉素、中生菌素、武夷霉素、新多氧霉素、多抗霉素、农抗120、庆丰霉素等，现已被广泛应用于防治各类植物病原真菌病害中。

农用抗生素是在微生物代谢过程中产生的，它是指在低浓度下就能抑制或能杀死农作物病、虫、草害或者可以调节作物生长发育的化学物质，美国、英国、日本等国家最早开始应用农用抗生素。对农用抗生素的研究是随着医用抗生素的发展而发展起来的，早期使用如链霉素、灰黄霉素、土霉素等医用抗生素来防治植物病害。后来，Dekker等人相继报道了一批例如：放线菌酮(Cycloheximide)、抗霉素A(ActimycinA)以及其他一些多烯类农用抗生素。日本于1958年成功研制出杀稻瘟菌-S(Blasticidin-s)，并在1961年大规模应用于稻瘟病的防治，这就基本替代了有机汞制剂在稻瘟病防治上的使用，可以说杀稻瘟菌素-S的发现和生产的工业化，是农用抗生素开发的里程碑。在这之后，相继开发的又有春雷霉素、多抗霉素等一系列高效低毒的抗真菌农药新品种。我国对农用抗生素的研究开始于上世纪五十年代初，起步虽晚但发展较为迅速。井冈霉素、公主岭霉素(Gongzhulingmycin)、农抗120、武夷菌素、春雷霉素等农用抗生素品种相继被研制出并得到应用。经过几十年的探索研究，我国在筛选新型农用抗生素的方法上有了较大的提高，近年来又研发出天柱菌素、中生菌素(Zhongshengmycin)、新多氧霉素等。

多烯类抗真菌抗生素是作用于真菌感染的药物，它的作用机理是与真菌细胞膜的固醇部分进行选择性结合，在细胞膜上形成孔道，从而改变细胞膜的通透性，导致细胞内多种小分子物质外泄，最终导致细胞死亡而发挥抗菌作用，但它对细菌无作用，因为细菌细胞膜不含固醇。多烯类抗真菌药物在近几年来发展较快。多烯类抗生素中有一类是多烯大环内酯抗生素，它们的组成包括由25-37个碳原子组成的内酯环和环上的一部分共轭多烯结构，在其对应部位有羟基，并由苷键连接一个或多个氨基糖。按结构中共轭双键数目的不同可分为三、四、五、六、七烯，每一种都有其特异的紫外吸收峰值。这类抗生素有许多共同的性质，如：广谱抗真菌、遇光易分解、不易溶于水、静脉给药毒性高、口服毒性低等。由放线菌产生的具有共轭四烯的大环内酯，紫外吸收光谱在(291±2)nm，(302±2)nm，(320±3)nm有特征吸收峰，每个吸收峰都有抗真菌活性。目前多烯类抗真菌药物约有50余种，如：两性霉素B(amphotericin B，AMB)的新制剂AMB是目前唯一临床使用的可静脉注射的多烯类抗真菌抗生素，它能与真菌细胞膜中的麦角甾醇(ergosterol)结合并使其氧化，具有杀真菌活性强、抗菌谱广等特点，不足之处是AMB有较强的肾毒性，目前临床研究及开发上市的AMB新制剂主要有3类：脂质体(liposome)、脂质复合物(lipid complex)和胶体分散剂(colloidal dispersion)，它们都是以脂类为介质制成的。制霉菌素脂质体Nyotran Nystatin(NYS)能结合麦角甾醇，降低细胞膜的稳定性，对多种真菌有抗生活性，但由于其在胃肠道不易被吸收，且毒性较大等原因，使得该药的临床应用受到很大的限制。Aronex公司的Johnson等研制成商品名为Nyotran的脂质体，不仅大大提高了疗效，而且降低了它的毒副作用。3874H1和3874H3这2个化合物与AMB类似，均属于七烯类抗生素，其中3874H1含有一个芳香环，而3874H3不含芳香环，因此3874H3的水溶性很强，两者都有广泛的抗菌作用，对多种皮肤真菌、丝状真菌及酵母都有抗生活性，且活性高于AMB和NYS。