[发明专利]在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法

说明书

技术领域

本发明属于过程分析技术领域，特别涉及一种在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法；也可以测量溶质在溶剂中的溶解度和介稳区，可以应用于精细化工，生化制药等领域中的液固体系中工业结晶过程分析。

背景技术

在制药与化工行业中，结晶是一种常用的分离技术，经常是用于原料药提纯的最后一步分离过程(P.Wang，et al.Fluid Phase Equilibrium，2011，306：171-174)。过饱和度是结晶过程中晶核形成和晶体生长的推动力，对晶体产品的质量有显著的影响。所谓过饱和度就是溶质在体系中的浓度与在该温度下体系的溶解度之差，通常通过调节温度来控制过饱和度。溶解度曲线是固体物质的溶解度随温度变化的曲线，表示体系的固-液热力学平衡状态；标帜溶液过饱和而欲自发产生晶核的极限浓度曲线称为超溶解度曲线。溶解度曲线和超溶解度曲线将溶液体系分为三个区域，超溶解度曲线以上部分称为不稳定区，溶液会自发成核；超溶解度曲线与溶解度曲线之间的范围就是溶液体系的介稳区，溶液浓度控制在介稳区内就能使晶体生长；溶解度曲线以下部分为稳定区，溶液体系可以稳定存在。结晶过程中，如果能把溶液体系控制在介稳区内，就能避免爆发成核，使晶体长大，所以为了得到满足质量要求的产品，需要控制成核过程与晶体生长过程，然而结晶过程中最重要的因素就是溶液浓度，控制溶液浓度和测定溶液的介稳区是产品质量控制的关键因素，尤其是如果能够在线分析溶液浓度就可以更好的控制结晶过程，从而得到想要质量的晶体产品。分析检测溶液浓度的方法主要包括重量法、密度法、量热法等(伍川、黄培等，南京化工大学学报，2011，23：23-26)。

重量法是一种最直观的溶液浓度检测方法。该方法是将抽取的溶液样品称取重量后，通过干燥去除溶剂，测量干燥后溶质的质量，计算出蒸发的溶剂的质量，再得到溶液浓度。这种方法是需要人工取样后检测分析得到结果，因此该方法不适用于在线检测。

密度法是基于多元物系的密度与其浓度之间存在对应的函数关系，因此，测量溶液的密度就可以间接获得溶液浓度。溶液密度与浓度一样，不是一个可以直接测量的物理量，属于二次测量。而且测量过程中密度的测量要保证溶液中不能含有气泡和晶粒，还需要恒定测量池的温度，这种测量方法比较复杂。

量热法是根据结晶过程中产生的热量与结晶相变焓和析出的晶体之间的关系来确定溶液浓度和过饱和度的。这种方法主要应用于熔融结晶过程，对于溶液结晶过程，由于大多数物质的结晶热较小以及溶剂的存在，对仪器的灵敏度要求很高，其应用受到了很大的限制。

目前，也已经开发出了一些基于溶质的光学特性的在线仪器用于监测溶液浓度和过饱和度，包括在线紫外可见光光度计(H.Lu，et al.Lab on a Chip，2001，1：22-28)，在线衰减全反射傅里叶变换红外光谱仪(ATR-FTIR)(T.Togkalidou，et al.Journal of Crystal Growth，2001，231：534-543)，在线浊度仪(M.Moscosa-Santillán，et al.Chemical Engineering Science，2000，55：3759-3770)，在线拉曼(Y.R.Hu，et al.Industrial and Engineering Chemistry Research 2005，44：1233-1240)，在线聚焦光束反射测量仪(FBRM)等。在线浊度仪由于对干扰非常敏感，并且只能用于很稀的悬浮体系(G.Crawley，et al.Powder Technology，1997，91：197-208)，不适用于实际的工业结晶，过程较长时间的在线测量。在线红外光谱仪、在线拉曼以及在线聚焦光束反射测量仪(FBRM)造价昂贵，而且需要具备丰富经验和较深理论知识的科研人员进行操作；在线可见光光度计则必须是检测物质在特定光谱区内有吸收峰才行。因此，需要开发一种快速、精确且简单有效的过程分析工具来在线监测工业结晶过程，并进而控制和优化晶体产品的质量。

本发明针对有机盐的工业结晶过程，开发出了一种基于电导率在线测量的快速、简便有效的方法来实现对溶质浓度及其结晶过程介稳区的监测。中国专利CN 101788464A提出电导率法不适用于监测有机体系的浓度，也没有文献应用电导率法来监测有机溶液体系中有机盐的结晶过程。本发明提出了一种改进的方法，运用电导率与溶液浓度和温度的关系，可以测量有机盐的溶解度和介稳区，并实现基于电导率在线测量来实时监控有机体系中有机盐的结晶过程。