[发明专利]一种吉非替尼药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的药物组合物，特别是涉及一种含有吉非替尼的药物组合物及其制备方法。

背景技术

吉非替尼最早公开于国际专利WO96/33980中，是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。结构如下：

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 静脉给药后，吉非替尼平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。

口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内分布广泛。在人血浆中鉴别到的主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍。吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/分。主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

吉非替尼是一种弱碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于pH1的环境中，但随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。一项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47%。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。

吉非替尼目前已以片剂形式上市，由阿斯特拉曾尼卡销售，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，商品名为易瑞沙(IRESSA)，上市产品为褐色薄膜衣片，由核心和包衣组成，其中核心包含吉非替尼250mg、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁；包衣材料为羟丙甲纤维素、聚乙二醇300、二氧化钛和着色剂（氧化铁红和氧化铁黄）。上市产品需制备包衣层及片芯，制备工艺复杂繁琐，技术控制难度大，不利于工业化生产。

阿斯特拉曾尼卡公司申请了中国专利CN03804616.4，专利名称为含有水溶性纤维素衍生物的IRESSA药物制剂，保护的范围包括了上市产品。该专利通过加入水溶性纤维素醚或其酯，来改善吉非替尼在肠道中的溶解度，提高药物生物利用度。但经试验发现，按照阿斯特拉曾尼卡公司公开的方法所制备的片剂溶出非常不完全，产品难以达到制剂标准。经本发明人对该公司上市产品进行分析，该公司产品能够合理溶出是由于进一步控制了吉非替尼原料粒度。然而控制原料粒度需进行粉碎，进一步增加工艺繁琐程度，并且导致原料损失，增加生产成本。

胡才忠申请了中国专利CN200410094557.2，专利名称为一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)新的口服制剂，根据吉非替尼代谢特性，无需制成缓控释制剂，而该专利却未能公开可行的实施方案。

广东药学院申请了中国专利CN201110196655.7，专利名称为“一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用”，该专利采用加入酸化剂的方法，代替CN03804616.4所公开方法中加入的表面活性剂，目的在于提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼为碱性物质，在酸性条件下溶解度提高是可以预见的，但经试验发现，该分散片及制备方法实际并不能达到改善药物溶出的作用，经分析认为这是因为分散片的特点是快速释放，因此按照该方法制备的吉非替尼分散片一经服用即在胃部迅速释放，而胃部本身就是酸性环境，并不需要额外增加酸化剂，吉非替尼在胃部吸收有限，而肠道才是该药的主要吸收部位，因此该方法制得产品并不能有效提高药物在胃肠道的吸收，并且过多的摄入酸性物质可能会增加胃的负担，引起患者不适。

发明内容

为解决现有技术制备工艺复杂繁琐，产品溶出差生物利用度低的问题，本发明提供了一种组成简单，制备方便，并且能使吉非替尼药物有效溶出的吉非替尼口服固体药物组合物。

本发明的发明人通过大量试验意外的发现，将吉非替尼药物组合物中原辅料的配比限定到一定范围内，可以大大提高溶出效率，解决吉非替尼生物利用度低的问题。

因此，本发明提供一种吉非替尼药物组合物，由重量比为20%-65%的吉非替尼、20%-75%的稀释剂、0.1%-3%的增溶剂、1%-5%的粘合剂、2%-10%的崩解剂和0.4%-2%的润滑剂组成。

以上药物组合物中吉非替尼为常规市售原料药，该组合物可按照常规湿法制粒法制备成片剂、胶囊或颗粒等口服固体剂型。