[发明专利]一种新的肝癌分子标志物视黄酸受体应答蛋白2

说明书

技术领域

本发明涉及癌症防治领域，尤其涉及视黄酸受体应答蛋白2及其C末端活性片段在癌症防治中的应用。

背景技术

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界最常见，且最具危害性的癌症之一，位列世界第五大常见癌症，以及第三大常见癌症相关死因，仅次于肺癌和胃癌。肝癌细胞生长极为活跃，侵袭性强，易侵犯包膜和血管，由于肝内有丰富的血窦，因此肝内转移最为常见，多数患者早期即可有肝内转移。肝癌细胞侵犯门静脉分支形成癌栓，肝癌伴有门静脉癌栓被认为是预后差的主要指标之一。肝外转移以血行转移为主，多见于晚期病人，肺为HCC肝外最常见的转移器官，其次为骨，肾上腺，肾，脑等。肝癌的高转移率，是肝癌预后较差的重要原因。因此，研究肝细胞癌的转移及恶化机制，发展有效的治疗策略，是当前刻不容缓的任务。

Chemerin，亦名为tazarotene-induced gene 2（TIG2），或retinoic acid receptor responder 2（RARRES2，视黄酸受体应答蛋白2），最早被鉴定为存在于银屑病皮损中的一个新的类维生素A应答基因。后来，它被鉴定为孤儿G蛋白偶联受体chemokine-like receptor 1  （CMKLR1，也称ChemR23）的一个分泌型配体，首次揭示了它的生物学功能。之后更多的研究表明，chemerin还是另外两个受体：chemokine(C-C motif)receptor-like(CCRL) 2和G protein-coupled receptor(GPR)1的配体。不过，这两个受体在哺乳类动物中的功能还不是很清楚。

chemerin通常以一种活性微弱的前体形式（prochemerin）被分泌出细胞，需要将C端的数个氨基酸剪切掉，成为活性形式，激活它的受体ChemR23。由于不同的酶的识别和剪切序列不尽相同，因此可得到chemerin-154，155，156，157等多种形式（对应着C末端的9，8，7，6个氨基酸被剪切掉）的活性chemerin。据文献报道，chemerin-157的C末端，尤其是第149-157位的九肽（chemerin-9），对于chemerin受体的激活是非常关键的，chemerin-9保留了chemerin-157的绝大部分激活受体的活性。

涉及先天性免疫和后天性免疫的许多种细胞都表达chemerin受体CMKLR1，目前，已知chemerin扮演着趋化因子的角色，将这些细胞招募到淋巴器官和组织受损处。此外，研究报道chemerin的表达和分泌在脂肪细胞分化过程中显著升高。而且，在细胞模型中，chemerin或者CMKLR1表达的丧失几乎完全阻止了脂肪细胞的生成，并且改变了糖脂代谢中重要基因的表达，包括GLUT4，DGAT2，leptin和adiponectin。这些研究揭示chemerin不仅是一个趋化因子，还扮演着脂肪细胞因子的角色。虽然目前在免疫、心血管疾病及代谢疾病等方面都对chemerin进行了研究并有相关报道，但是，对它在肿瘤方面的作用和机制鲜有报道。这正是我们这项发明中所要阐述的。

发明内容

本发明第一方面提供视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽或其激动剂、视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽的编码序列或含有所述编码序列的多核苷酸构建物在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。

本发明第二方面提供视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽或其激动剂、视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽的编码序列或含有所述编码序列的多核苷酸构建物在制备抑制患者癌细胞转移能力的药物中的应用。

本发明第三方面提供视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽或其激动剂、视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽的编码序列或含有所述编码序列的多核苷酸构建物在制备抗肿瘤血管生成的药物中的应用。

在一具体实施例中，所述抗肿瘤血管生成包括抑制癌症发生、发展和/或转移过程中的血管生成。

本发明第四方面提供一种用于癌症预后的诊断试剂盒，所述试剂盒包含用于检测样品中的视黄酸受体应答蛋白2水平的试剂。

本发明第五方面提供能检测视黄酸受体应答蛋白2的试剂在制备用于癌症诊断的试剂盒中的应用。

本发明第六方面提供视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽或其激动剂、视黄酸受体应答蛋白2或其相关多肽的编码序列或含有所述编码序列的多核苷酸构建物在制备抑制Akt信号通路的药物中的应用。