[发明专利]一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法

权利要求书

1.替卡格雷关键中间体I，其具有式I所示的结构，

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基；R3、R4为卤素、羟基或三氟甲磺酸基；R5为硝基、亚硝基、羟胺或取代氨基。

2.制备权利要求1所述的替卡格雷关键中间体I的方法，包括：化合物A与B

反应得到中间体I

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基，优选为甲基；R3、R4为卤素、羟基或三氟甲磺酸基，优选为卤素；R5为硝基、亚硝基、羟胺或取代氨基，优选为硝基。

3.替卡格雷关键中间体II，其具有式II所示的结构，

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基；R5为硝基、亚硝基、羟胺或取代氨基；R6为（取代）芳氧基、（取代）杂环芳氧基或三氮唑。

4.制备权利要求3所述的替卡格雷关键中间体II的方法，包括：中间体I与R₆H或R₆的阴离子盐反应得到中间体II，

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基；R5为硝基、亚硝基、羟胺或取代氨基；R6为（取代）芳氧基、（取代）杂环芳氧基或三氮唑，优选为（取代）芳氧基，苯环上的取代基优选为（单或多取代的）甲基或甲氧基。

5.替卡格雷关键中间体III，其具有式III所示的结构，

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基；R6为（取代）芳氧基、（取代）杂环芳氧基或三氮唑。

6.制备权利要求5所述的替卡格雷关键中间体III的方法，包括：中间体II经还原、重氮化环合得到中间体III，

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基；R6为（取代）芳氧基、（取代）杂环芳氧基或三氮唑。

7.一种制备替卡格雷及其盐的方法，包括；中间体III与化合物C

反应得到化合物D

化合物D与化合物E反应，

再经羧酸酯还原、脱丙酮叉保护基、成盐得到替卡格雷及其盐，

其中R7为氢、硅烷氧基、烷基醚或烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；R8为卤素或（取代）磺酸酯，优选为溴或碘；R7与R8可环合为环状结构；“C=R9”为“C=O”或“CH2”，“C=R9”优选为酮基。

8.根据权利要求2所述方法，其中R1、R2为甲基，R3、R4为卤素、R5为硝基。

9.根据权利要求4所述的方法，其中R6为（取代）芳氧基，苯环上的取代基为（单或多取代的）甲基或甲氧基。

10.根据权利要求7所述的方法，其中R7为甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；R8为溴或碘；“C=R9”为酮基。