[发明专利]一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有选择性的抗凝血药化合物替卡格雷及其药学上可接受的盐的全新的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

替卡格雷，英文名：Ticagrelor；曾用代号：ADZ6140，AR-C126532，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。该药是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替卡格雷相比其竞争者氯吡格雷最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是一种前景广阔的抗凝血药。

现有技术中关于替卡格雷的合成方法有关的专利文献包括US6525060,US20030148888及WO2011017108等，它们公开了多个合成方法。其中专利US20030148888公开了以硫代巴比妥酸（I-5）合成目标产物的合成路线(见合成路线1)。I-5经烷基化、与对甲苯胺重氮化缩合、三氯氧磷氯化以及催化氢解反应制得I-7,化合物I-7在三乙胺作用下与中间体I-4缩合得I-8,化合物I-8经亚硝酸钠/乙酸环合制得8-氮杂嘌呤类衍生物I-9,化合物I-9与I-10经环合、酸解脱除丙酮叉保护基制得替卡格雷。

合成路线1

专利US6525060(见合成路线2)公开了经由2-丙硫基-4,6-二氯-5硝基嘧啶（II-1）合成目标产物的合成路线。化合物II-1与II-2在N，N-二异丙基乙胺作用下缩合，所得的II-3经铁粉/乙酸还原、亚硝基异戊酯（i-AmONO）环合、氨化得8-氮杂腺嘌呤类衍生物II-6,化合物II-6在丁基锂作用下与2-三氟甲磺酰氧基乙酸甲酯II-7反应后，再经溴代、与手性中间体II-10缩合，最后经二异丁基氢化铝（DIBAL-H）还原酯基、酸解脱除亚异丙基保护得到替卡格雷。

合成路线2

发明内容

针对现有技术中的上述缺陷，本发明公开了一种替卡格雷的制备新方法(见合成路线3)。该方法中,以天然D-核糖为原料经多步反应制得具有复杂手性化合物A。同时，在合成替卡格雷的过程中涉及到多个全新中间体，技术路线新颖，操作简便，适合工业化大生产。

合成路线3

由此可见，本发明首先涉及替卡格雷关键中间体I，其具有式I所示的结构，

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基；R4为卤素、羟基或三氟甲磺酸基；R5为硝基、亚硝基、羟胺或取代氨基。

本发明还涉及制备上述替卡格雷关键中间体I的方法，包括：化合物A与B

反应得到中间体I。

其中化合物A的制备可参考(J.Org.Chem.70,6885,2005;J.Org.Chem.55,3853,1990)文献中的方法，其以D-核糖为原料，丙酮叉保护,经羟胺反应，合环等反应制得（见合成路线4），其中脱除N上保护基还可采用苄基转化各种氨基甲酸酯的方法进行。

合成路线4

化合物B的制备可参考WO2011017108A2文献中的方法，其以4,6-二羟基-2-巯基嘧啶，经烷基化，硝化，氯化制得（见合成路线5）。

合成路线5

其次，本发明涉及替卡格雷关键中间体II，其具有式II所示的结构，

其中R1、R2单独或相同地选自氢、烷基、环烷基、芳基；R5为硝基、亚硝基、羟胺或取代氨基；R6为（取代）芳氧基、（取代）杂环芳氧基或三氮唑。

本发明还涉及制备上述替卡格雷关键中间体II的方法，包括：中间体I与R₆H或R₆的阴离子盐反应得到中间体II。