[发明专利]一种普卢利沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮类抗菌药物新的制备方法，具体涉及一种普卢利沙星的制备方法。 

背景技术

普卢利沙星(prulifloxacin)，是由日本新药株式会社与明冶治果公司共同研发的氟喹诺酮类抗菌药，于2002年在日本首次上市。本品具有广谱抗菌活性，对金葡菌的抗菌活性与氧氟沙星(ofloxacin)相似，大于环丙沙星（ciprofloxacin)，对链球菌的活性比氧氟沙星大5倍，对大肠杆菌的活性与环丙沙星相当，对肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、绿脓杆菌的抗菌活性比环丙沙星和氧氟沙星大2～3倍，临床可用于治疗肺炎、急慢性支气管炎、咽喉炎和呼吸道慢性继发性感染等。 

如下化学式，专利CN1024194C报道使用4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环烯戊二酮-X（（DMDO-X，X为卤素）与6-氟-7-哌嗪-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸（化合物Ⅱ）反应得到普卢利沙星。化合物Ⅱ研究报道广泛，且有市售，该方法成为普卢利沙星现阶段最主要的合成路线。 

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环烯戊二酮-X可以是下化学式4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环烯戊二酮-Cl（DMDO-Cl）、4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环烯戊二酮-Br（DMDO-Br）、4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环烯戊二酮-I（DMDO-I）三物质中任意一种，其中DMDO-Cl来源易得，但反应活性及效果差。DMDO-Br不易制得，所以Tatsuya Fuii等[Chem.Pharm.Bull.43(11)，1872-1877(1995)]报道，将DMDO-Cl与溴化钠在有机溶剂中反应，过滤， 制得的DMDO-Br滤液用于反应。但同样有反应活性不高等特点。DMDO-I反应活性最好，但有来源及储存困难等缺点。居于DMDO-I反应活性最好的原因，有必要研究出一种采用来源易得的DMDO-Cl原料，转化为DMDO-I去反应，利用反应活性最好的条件，用于普卢利沙星的合成。 

发明内容

本发明的目的在于公开一种普卢利沙星新的制备方法。 

本发明目的是通过如下技术方案实现的： 

本发明提供一种合成普卢利沙星(prulifloxacin，1)的方法，其特征在于该方法包括如下步骤： 

步骤1、以4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环烯戊二酮（DMDO-Cl）为起始原料，加入碘化物，在有机溶剂Ⅰ中搅拌得反应液A； 

步骤2、反应液A不经分离，直接与下式Ⅱ化合物（6-氟-7-哌嗪-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸）、碱类物质、二甲基甲酰胺混合，一锅法反应得到普卢利沙星，原料投料比以摩尔数计，DMDO-Cl：碘化物：有机溶剂Ⅰ:化合物Ⅱ：碱类物质:二甲基甲酰胺=1～2:1～3:5～1000:1:1～3:10～2000，投料摩尔比优选为1.1～1.5:1.4～2.5:10～40:1:1.3～2.5:30～200。 

所述的碘化物为碘化钠、碘化钾中的至少一种，优选为碘化钠；所述的有机溶剂Ⅰ为丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈中的任意一种或几种的混合 溶剂，优选为丙酮； 

所述的碱类物质为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、Cs₂CO₃、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)中的至少一种，优选为碳酸氢钾或DIPEA。 

本发明方法使用的DMDO-Cl原料便宜易得、易存储运输，且制备过程活性高，该方法合成普卢利沙星收率高、纯度提高、操作简便，解决了现有技术存在DMDO-X反应活性低或者贮藏困难的问题，利于工业化生产。 

下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。 

实验例1：比较实验 

1、参照文献Chem.Pharm.Bull.43(11)1872-1877,1995报道方法制备普卢利沙星