[发明专利]苯乙酮取代的直链倍半衍生物及其抑制细菌耐药性用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及苯乙酮取代的直链倍半衍生物及其在制备抗耐药菌药物和制剂中的应用，尤其是抑制耐药金黄色葡萄球菌的用途。

背景技术

金黄色葡萄球菌对类型抗生素耐药性严重威胁人类健康。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染遍及全球,成为全世界范围内引起人类感染性疾病的首要病原菌,可引起危及生命的疾病如心内膜炎、肺炎、毒素休克综合症等。近年来由于抗生素的广泛使用，甚至滥用，细菌耐药形势越来越紧迫。尽管在过去的十年里抗生素的研究取得了一些新的进展, 但对抑制细菌耐药的新型抗菌剂的需要仍是相当紧迫。

研究显示，细菌对药物产生耐药性有多种机制，其中一种是细菌对识别出的抗生素药物产生的主动外排(efflux)作用。除了耐药基因 (mec A) 通过编码甲氧西林接合蛋白 (PBP) 产生对 β-内酰胺的耐药性之外，具有外排耐药性的细菌还对大环内酯、氟喏喹酮、四环素和季铵盐类抗生素分别通过 MsrA^[5], NorA^[6], TetK^[7]和QacA外泵蛋白形成外泵耐药机制。在这些外泵机制中细菌细胞将普遍使用的大多数类型抗生素药物分子“泵出”，使得药物在细胞内的浓度降低而失效，抗生素因此不能在细菌细胞内聚积而产生耐药性。与现有抗生素类药物不同, 来源于中草药的活性天然产物，结构新颖，不为耐药细菌识别为基质，有可能抵抗细菌的耐药性。

阿魏是伞形科阿魏属植物的总称，具有重要药用价值。研究表明阿魏所含的阿魏酸对N-乙酰转移酶抑制作用较强，具有广谱细菌抑制作用。阿魏中倍半萜香豆素类化合物古蓬酸，自身对耐药金黄色葡萄球菌没有抑制作用，但与抗生素配伍使用可以增强抗生素的抗菌作用。从阿魏中寻找新型的天然抗菌药物值得期待。研究者认为，通过对中药等药用植物中天然产物的探索和发现，选取具有MsrA，NorA，TetK等外泵蛋白的多药耐药金葡菌作为靶标对细菌耐药性进行研究，是寻找新型耐药菌抑制剂的一条重要途径。

与本发明相关的现有技术有：

[1] Fisher JF, et al. 2005. Bacterial resistance to β-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity. Chem Rev 105: 395–424.

[2] Crowcroft NE, et al. 2002. Mortality from methicillin resistant Staphylococcus aureus in England and Wales: analysis of death certificates. Br Med J 325: 1390-1391.

[3] Akins RL. et al. 2001. Bactericidal activities of two daptomycin regimens against clinical strains of glycopeptide intermediate-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococcus faecium, and methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in an in vitro pharmacodynamic model with simulated endocardial vegetations. Antimicrob Agents Chemother 45: 454–459.

[4] Wesson KM, et al. 2004. Linezolid, quinupristin/dalfopristin, and daptomycin in dermatology. Dis Mon 50: 395-406.

[5] Ross, JI, et al. 1990. Inducible erythromycin resistance in staphylococci is encoded by a member of the ATP-binding transport super-gene family. Mol Microbiol 4: 1207-1214.