[发明专利]决奈达隆中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种 (5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐及其制备方法，该类化合物可用于制备治疗心律失常药物盐酸决奈达隆。

背景技术

盐酸决奈达隆( Dronedarone Hydrochloride，商品名：Multaq) 是由法国赛诺菲一安万特公司开发的极化抑制剂，2009年7月首次在美国上市，临床主要用于治疗心律失常等病症。本品能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。本品与胺碘酮(Amiodarone)有类似的电生理作用，是后者的替代更新药物，因为不含碘，所以不会引起与碘相关的不良反应。所以，开发盐酸决奈达隆将会带来很好的经济效益和社会效益。其化学结构如下：

                                                 

式I化合物为制备盐酸决奈达隆的关键中间体之一。专利文献CN 1769262C中报道了合成式I化合物的常规方法，如下式所示：

 

该方法通过采用贵重金属作为催化剂，在2.7个大气压下进行加氢反应得到。虽然，该方法收率较高，但是采用了非常贵重的金属作为催化剂，并且必须采用压力设备进行加压加氢反应，导致成本较高，工业化生产过程中的潜在安全隐患也较多。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种品质好、生产成本低的决奈达隆中间体，并提供了其制备方法，其工艺方法简便、安全可靠性好、且收率高。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

以(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮为靶标原料，以甲酸铵为氢源，在钯炭催化剂作用下于有机溶剂中进行常压加氢反应，再加入草酸进行成盐反应后，得到的固态的(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。

上述决奈达隆中间体的具体制备方法包括以下步骤：

1）取(2-丁基-5-硝基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮均匀溶于有机溶剂中，有机溶剂用量可为溶质质量的8～12倍，优选10倍量；

（2）先上述溶液中加入溶质质量的5～10%钯炭催化剂；

（3）再加入0.8～1.2倍于靶标原料质量的甲酸铵，优选1倍量；

（4）35～50℃下保温反应，反应完全后降温至20℃或20℃以下，过滤后，以有机溶剂洗涤滤饼，合并所得有机液相；

（5）取1～2倍于靶标原料摩尔量的草酸溶解于无水乙醇中配成质量百分比浓度5～12%的草酸溶液，在20℃或20℃以下将该草酸溶液滴加至上述有机液相中，滴毕，同温度下继续搅拌1～2小时；

（6）过滤，以无水乙醇洗涤滤饼，60～80℃下干燥至恒重，得决奈达隆中间体，即(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸盐。

上述反应可具体表示如下:

 

所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇、无水甲醇中的至少一种。

所述钯炭催化剂为含钯10wt%的钯炭催化剂。

本发明具有积极有益的效果：

将价格昂贵加氢催化剂PtO₂替换为相对便宜的钯炭催化剂，可以采取回收利用的方法进一步降低成本；同时，将氢源换成固态的甲酸铵进行常压反应，使得操作安全性能大大增加。反应结束后，加入草酸进行成盐反应，得到固态的中间体产物，大大提高了操作的方便性，同时也提高了中间体的品质。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例中所涉及的原料或试剂，如无特别说明，均为市售。

实施例1  一种决奈达隆中间体的制备方法：