[发明专利]一种头孢地尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学医药合成技术领域，具体涉及到一种头孢类药物的合成方法。

背景技术

头孢地尼（cefdinir），化学名为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，结构如式（Ⅰ）所示。

作为第三代头孢菌素，头孢地尼对G+、G－菌有广谱抗菌活性，可抑制90-100％的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、表皮葡萄球菌（MSSE）、链球菌（包括肺炎链球菌）、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌，甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效，临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。

目前国内外关于头孢地尼合成的文献报道较多，其合成方法基本可以归纳为以下三类，即：7-氨基直接改造法、酰氯法和活性酯法。具体介绍如下：

7-氨基直接改造法以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯为起始原料来合成目标产物。如美国专利US4559334使7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与4-溴代乙酰乙酰溴缩合，再与亚硝酸钠反应，所得产物与硫脲环合，最后用酸水解脱保护基得到头孢地尼。此条路线需要-20℃以下和无水等苛刻条件，分离N-肟化合物的步骤不易工业化，缩合的产物收率（10-20%）和纯度均偏低（式Ⅱ）。

中国专利CN1251590以2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚氨基)乙酸为起始原料，在五氯化磷条件下酰化得到酰氯，后与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯缩合，所得产物水解脱保护基得到头孢地尼（式Ⅲ）。该条路线是酰氯法合成头孢地尼的例子，这类路线使用的酰氯在工业生产和使用中存在较大的安全风险，且所得头孢地尼产品质量差，不适合生产的需要。

目前广泛采用的合成头孢地尼的方法是活性酯法，该法使用活性酯与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA）为原料。中国专利CN101817835采用（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚胺基乙酸五氟苯基酯作为地尼活性酯（R=五氟苯基，R’=三苯甲基），与7-AVCA反应来合成头孢地尼。中国专利CN101798313采用1-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙酰氧亚胺基）乙酰氧]苯并三氮唑（R=1-苯并三氮唑基，R’=乙酰基）作为地尼活性酯，与7-AVCA反应来合成头孢地尼。中国专利CN101362769以氨噻肟酸的硫代磷酸衍生物或磷酸衍生物作为地尼活性酯（R=硫代磷酸酯基或磷酸酯基，R’=三苯甲基、叔丁基等），与7-AVCA的三烷基硅基酯反应来合成头孢地尼。大规模合成以上活性酯均较为困难，又不容易从市场上购得，因而限制了其使用（式Ⅳ）。

中国专利CN101565427采用（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙酰氧亚胺基）乙酸（S-2-苯并噻唑）酯（简称T15-AE活性酯）和7-AVCA在低温、有机碱条件下经过缩合形成头孢地尼中间体（简称O-乙酰基头孢地尼酯），使用强碱水解得到头孢地尼。该工艺的优点是所采用的地尼活性酯容易从市场购得，不足之处是水解O-乙酰基头孢地尼过程使用强碱，所得头孢地尼产物颜色深，杂质多，收率不高（式Ⅴ）。

中国专利CN102153566同样采用式Ⅴ的合成路线，但在缩合反应中不采用低温条件。T15-AE活性酯与7-AVCA在有机碱作用下生成O-乙酰基头孢地尼酯，然后用固定化羧酸酯水解酶使O-乙酰基头孢地尼酯水解生成头孢地尼。使用固定化羧酸酯水解酶的不足是必须将O-乙酰基头孢地尼酯充分稀释，固定化羧酸酯水解酶才能发挥正常水解功能，从而影响反应效率。

在以上头孢地尼合成过程中，由于杂质较多，所以都需要经过额外的精制过程才能得到纯度符合中国药典的头孢地尼。

发明内容

本发明公开了一种头孢地尼的制备方法，该制备方法操作简单，收率高，制得的产品纯度高，完全符合中国药典质量标准。

本发明公开了一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：