[发明专利]基于穿膜肽的口服复合纳米载体及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体的说是利用穿膜肽和固体脂质纳米粒构建一种新型口服复合纳米载体。此复合纳米载体的特征在于利用固体脂质纳米粒在胃肠道内特殊的吸收途径和穿膜肽的促吸收作用，有效解决口服难吸收药物的吸收问题，提高药物的口服生物利用度。

背景技术：

穿膜肽(cell-permeable peptides，CPPs)是一类具有较强细胞膜穿透能力的多肽，它们具有高效穿过细胞膜而不损伤细胞膜结构和功能的特点。多数研究证明穿膜肽在常规的用量范围内基本没有毒性。穿膜肽可以促进多肽、蛋白质等难吸收药物在鼻腔粘膜、肠道粘膜、肺部给药、皮肤给药的吸收，从而使很多药物和治疗方法重获新生。有研究证明，采用长链脂肪酸对水溶性穿膜肽进行修饰，可以增加穿膜肽的两亲性，从而使其更容易插入到磷脂双分子层中。此外，修饰后的穿膜肽细胞摄取能力会明显增强。

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。SLN作为药物传递系统载体，与常见的药物载体相比具有生物相容性好、可生物降解、载药能力强、物理化学存储稳定、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模生产等优点，是一种具有发展前景的新型给药系统。

研究表明，固体脂质纳米粒作为口服药用载体，可以在一定程度上改善难吸收药物的口服吸收，但其主要经Peyer结上的M细胞或胞饮作用转运，吸收较为有限。常见的吸收促进剂连续使用会给粘膜造成直接损伤，使其临床使用时受到了限制。因此急需开发一种既能有效的促进纳米粒的口服吸收，又对胃肠道粘膜及其人体的生理功能造成最小伤害的口服纳米粒载体。

发明内容：

本发明目的旨在提供一种脂质穿膜肽修饰固体脂质纳米粒的新型口服复合纳米载体及其制备方法和用途。

所述的复合纳米载体，其特征在于：它含有难吸收药物、固体脂质材料、稳定剂和脂质穿膜肽。

所述的复合纳米载体，其特征在于：按质量比：它含有0.1～30％的难吸收药物，10～98％的固体脂质材料，0.1～60％的稳定剂，0.01～25％的脂质穿膜肽，0～20％抗氧化剂，0～95％冻干支撑剂，0～95％的水。

所述的复合纳米载体，其特征在于所述的难吸收药物包括下列的一种或多种：紫杉醇、多烯紫杉醇、多柔比星、表柔比星、长春新碱、9-羟基喜树碱、藤黄酸。

所述的复合纳米载体，其特征在于所述的固体脂质材料选自各种长链脂肪酸以及脂肪酸的甘油酯的一种或多种。

所述的复合纳米载体，其特征在于所述的稳定剂是磷脂和(或)表面活性剂，磷脂选自天然磷脂、半合成磷脂和全合成磷脂的一种或多种，表明活性剂选自泊洛沙姆188和吐温80的一种或两种。

所述的复合纳米载体，其特征在于所述的脂质穿膜肽为精氨酸(Arginine，R)的直链聚合物R_n(n＝5～16)，它们的N端被脂肪酸修饰，脂肪酸优选碳链为8～20碳原子的，更优选的硬脂酸(Stearic Acid，SA)。

所述的复合纳米载体，其特征在于可以制备难吸收药物的口服药物制剂。

有益成果：当制备的复合纳米载体口服后，首先带正电荷的纳米粒可以吸附带带负电的胃肠道表面，增加纳米粒的局部浓度，其次脂质穿膜肽可以抑制P-糖蛋白的外排作用，从而促进纳米粒口服吸收，提高药物口服生物利用度。

附图说明：

图1为市售制剂(Taxol)大鼠口服给药后的血药浓度-时间曲线(n＝6)。

图2为紫杉醇固体脂质纳米粒(PTX-SLN)大鼠口服给药后的血药浓度-时间曲线(n＝6)。

图3为SA-R₈修饰紫杉醇固体脂质纳米粒(SA-R₈-PTX-SLN)大鼠口服给药后的血药浓度-时间曲线(n＝6)。

以下通过非限定性实施例进一步详细说明本发明，本发明的保护范围，不局限于此。

具体实施方式：

下列实施例中R为精氨酸，SA为硬脂酸

实施例1：穿膜肽修饰9-羟基喜树碱固体脂质纳米粒

(1)穿膜肽的合成

采用固相合成法合成SA-R₉，具体过程如下：