[发明专利]SIRT1在调节节律和改善节律紊乱中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医药领域，具体地，本发明涉及SIRT1在调节节律和改善节律紊乱中的应用。

背景技术

随着现代社会人们生活方式的改变，城市化进程的不断加速以及人口的老龄化，糖尿病正逐渐成为一种流行性疾病。在过去的三十年中，世界上罹患糖尿病的人数几乎翻了一番。据保守估计，2010年全世界约有2.85亿人口正在遭受糖尿病的折磨，其中2型糖尿病约占90%。流行病学调查的结果预测，到2030年全世界罹患糖尿病的人数会增加至4.39亿，约占20岁到79岁人口总数的7.7%，且增加的数目主要来源于发展中国家。目前我国的糖尿病患者有9240万，人数居世界首位，糖尿病正给我国社会带来越来越严重的社会和经济负担。

糖尿病包括1型糖尿病，2型糖尿病，妊娠期糖尿病等，其中以2型糖尿病最为常见。胰岛素抵抗是2型糖尿病致病的主要原因之一。胰岛素抵抗就是胰岛素的靶器官(如肝脏，骨骼肌，脂肪组织等)对于胰岛素的敏感性受损，从而导致胰岛素对肝脏葡萄糖输出的抑制作用变弱，胰岛素刺激骨骼肌吸收的葡萄糖变少以及胰岛素抑制的脂肪组织中脂质分解变弱。当机体发生胰岛素抵抗时，胰岛β细胞会分泌更多的胰岛素来维持血糖浓度的稳定，但是当这种代偿性的分泌还是不能回复由于组织胰岛素抵抗造成的血糖浓度的升高时，葡萄糖稳态被破坏并慢慢发展成为2型糖尿病。胰岛素抵抗还会导致葡萄糖不耐受、高血压、血脂异常、最终造成心血管疾病、癌症等疾病的发生。

地球的自传产生了昼夜的变化，大多数生物体为了适应昼夜的变化而产生了控制自身节律行为的生物钟。在哺乳动物中，生物钟广泛地参与了对于多种代谢过程的调控。人体中节律紊乱对于很多生理功能产生了深远的影响并与包括失眠、抑郁、心血管疾病以及癌症多种疾病的发生相关。哺乳动物体内节律调节的分子机制基于一组转录和翻译反馈调节的复合物。转录因子CLOCK蛋白和BMAL1蛋白组成了这个反馈环路的核心区域。血液中的脂肪酸，葡萄糖，甘油三酯以及一些激素都存在着节律的变化，且外周的代谢组织能够迅速地对这种节律变化做出反应。外周代谢组织中一些代谢相关的蛋白也存在着节律的变化，节律的紊乱会导致这些酶的异常表达。血清中的胰岛素、胰高血糖素，糖皮质激素等也存在着约24小时的节律变化，它们调控着血糖的节律变化。节律基因表达异常会导致代谢的紊乱。Clock基因纯合突变小鼠表现为食欲过旺和肥胖，它们出现了诸如高脂血症、高糖血症和脂肪肝等代谢综合症的症状。Bmal1基因缺失小鼠对于胰岛素的响应改变，糖质新生功能受损。睡眠的缺乏会导致代谢紊乱并增加罹患肥胖和高血压的风险。

虽然已知节律的紊乱会造成代谢的紊乱，并增加罹患肥胖，糖尿病等多种代谢疾病的风险，对于节律和代谢(尤其是糖尿病相关代谢)之间的内在关系依然不明确，因此本领域迫切需要研究节律与代谢的关系。

发明内容

本发明的目的就是提供SIRT1在SIRT1在调节节律和改善节律紊乱中的应用。

在本发明的第一方面，提供了一种SIRT1蛋白、或其活性片段、或SIRT1激动剂、或SIRT1激活剂、或SIRT1拮抗剂的用途，它被用于制备调节节律或治疗节律紊乱相关疾病的组合物。

在另一优选例中，所述组合物为药物组合物。

在另一优选例中，所述的SIRT1蛋白选自下组：

(A)氨基酸序列如SEQ ID NO.:2所示的多肽；

(B)将SEQ ID NO.:2所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的具有去乙酰化酶活性的SIRT1蛋白衍生物，或其活性片段；

(C)序列与SEQ ID NO.:2所示的氨基酸序列相比，同源性≥90%，较佳地≥95%，更佳地≥98%，最佳地≥99%的具有去乙酰化酶活性的SIRT1衍生物，或其活性片段。

在另一优选例中，SIRT1蛋白的编码序列选自下组：

(A1)编码如SEQ ID NO.:2所示多肽的多核苷酸序列；

(B1)如SEQ ID NO.:1所示的多核苷酸序列；

(C1)将SEQ ID NO.:1所示的多核苷酸序列经过一个或几个核苷酸的取代、缺失或添加而形成的多核苷酸序列；

(D1)序列与SEQ ID NO.:1所示的多核苷酸序列相比，同源性≥90%，较佳地≥95%，更佳地≥98%，最佳地≥99%的多核苷酸序列；

(E1)与(A1)-(D1)任一所述的多核苷酸序列互补的多核苷酸序列。

在另一优选例中，所述的SIRT1激动剂选自下组：

(1)白藜芦醇；