[发明专利]一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.式I表示的2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯：

式Ⅰ中：R为氢、C2–C4的烯基、C1–C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基。

2.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的C2–C4的烯基为烯丙基。

3.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的C1–C5的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；优选甲基或乙基。

4.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的取代或者未取代的芳基为卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基。

5.根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于所述的芳烷基为苯乙基。

6.根据权利要求1～4中任一项所述的式I化合物，其特征在于式I表示的2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯选自下列化合物：

2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸乙酯；

2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸苄酯。

7.权利要求1所示的式I化合物的制备方法，其特征在于包括在有机溶剂中，碱性物质存在下，将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行N-烷基化反应来制备式Ⅰ化合物；

式Ⅲ化合物中R为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；X为氯、溴、乙酰氧基、甲磺酰氧基或碳酸叔丁基。

8.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1：1～10。

9.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自烃类、醚类、低级醇、卤代烃溶剂或乙腈；优选自甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈。

10.根据权利要求7中所述的制备方法，其特征在于所述碱性物质选自碳酸金属盐类或有机碱，有机碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，所述的有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基优选自C1-C4直链或支链烷基。

11.根据权利要求10中所述的制备方法，其特征在于所述碳酸金属盐类选自碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠，有机碱选自二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、吡啶或N,N-二甲胺基吡啶。

12.权利要求1所述的式I化合物在制备阿维莫潘中的应用。

13.一种使用式I所示的2-[2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯为原料制备阿维莫潘的方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将权利要求1所述的式Ⅰ化合物经催化氢化得到化合物Ⅳ；

b)化合物Ⅳ经过拆分得到化合物Ⅴ；

c)化合物Ⅴ经过水解得到阿维莫潘；

反应路线如下：

其中：R为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；优选氢、烯丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苯基、卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯乙基；进一步优选氢、烯丙基、甲基、乙基、苯基、氯苯基，甲苯基，甲氧苯基或苄基。

14.根据权利要求13所述的制备阿维莫潘的方法其特征在于所述的催化氢化使用的催化剂是10%的Pd/C，化合物Ⅰ与催化剂的重量比为1:0.1～5,优选为1:0.1～1，更加优选1:0.1～0.5。

15.根据权利要求13所述的制备阿维莫潘的方法，其特征在于化合物Ⅳ与L-酒石酸成盐，拆分得到化合物Ⅴ。