[发明专利]一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种用于制备阿维莫潘的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

阿维莫潘（alvimopan）的化学名称为(+)-2-[2(S)-苯甲基-3-[4(R)-(3-羟基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶基]丙酰胺基]乙酸，该药是由GSK与adolor公司联合开发的，并于2008年5月20日由美国食品与药品管理局（FDA）批准上市，其商品名为Entereg，用于加快大肠或小肠部分切除吻合术后胃肠功能的恢复时间。它是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。

目前国内公开的阿维莫潘的制备方法有：

专利CN1065455A发明专利中公开了一种哌啶衍生物的制备方法，该方法以3R,4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶与2-苄基丙烯酸乙酯为起始原料，经过Michael加成、水解、缩合、手性柱层析、水解五步反应得到目标化合物，该方法的优点是反应步骤相对较短、各步反应条件较为温和；缺点是各步反应产物都是浆状物，中间体的分离纯化以及产物的分离都需要通过柱层析的方法制备，因此不适合工业化生产。

专利CN1988805A的方法是以3R,4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶与丙烯酸甲酯为起始原料，经过加成、烷基化、拆分、水解、缩合、水解共六步反应制备目标化合物，该方法解决了专利CN1065455A中无法实现工业化生产的技术难题，而且步骤较短，但是缺点在于烷基化反应制备过程中必须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂，且需要在低温（-50～-40℃）、绝对无水条件下进行，反应条件比较苛刻，并且该化合物是强碱，具有腐蚀性，必须在氮气保护下、低温、密闭保存，因此该方法也不利于工业生产。

基于以上阿维莫潘合成方法所存在的局限性，需要提供一种阿维莫潘新的合成方法，使其具有工艺操作简便，易于工业化等优点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺陷，提供一种用于合成阿维莫潘的式I化合物及化合物I的制备方法。

本发明的另一目的是提供式I化合物的应用，及其用于制备阿维莫潘的方法。该方法利用式I化合物为原料进一步合成阿维莫潘，具有条件温和（无须使用二异丙基氨基锂(LDA)为碱化试剂、低温（-50～-40℃）、无水、氮气保护等苛刻反应条件），该路线具有操作简便、路线短、收率高、适于工业化生产等优点。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

一种式I化合物，其化学名称为2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯，该化合物具有如下结构：

式Ⅰ中：R为氢、C2–C4的烯基、C1–C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基。

其中，所述的C2–C4的烯基优选烯丙基。

所述的C1–C5的烷基优选甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，进一步优选甲基或乙基。

所述的取代或者未取代的芳基优选卤取代苯基，烷基或烷氧基取代的苯基，苄基或苯基；进一步优选氯苯基、甲苯基、甲氧苯基、苄基或苯基。

所述的芳烷基优选苯乙基。

式I表示的2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸酯更进一步优选下列化合物：

2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸乙酯2-[2-[[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙烯酰胺基]乙酸苄酯

式I化合物的制备方法，包括在有机溶剂中，碱性物质存在下，将式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行N-烷基化反应来制备式Ⅰ化合物；

式Ⅲ化合物中R为氢、C2-C4的烯基、C1-C5的烷基、取代或者未取代的芳基、芳烷基；X为氯、溴、乙酰氧基、甲磺酰氧基或碳酸叔丁基。

其中，所述的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的投加摩尔比为1：1～10。

所述有机溶剂优选烃类、醚类、低级醇、卤代烃溶剂或乙腈；进一步优选甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈。

所述碱性物质选自碳酸金属盐类或有机碱，有机碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，所述的有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基优选自C1-C4直链或支链烷基。