[发明专利]一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法。

背景技术

2,3-二巯基丙醇最早是由第二次世界大战期间英国牛津大学的生化学家们研制而出的，当时是作为生化武器路易斯剂的解毒剂。后来用于医学中作为重金属中毒的解毒药。其解毒原理为：由于其分子中的巯基（-SH）易与某些金属或类金属络合，从而阻止其离解后发挥毒性。2,3-二巯基丙醇适用于砷、汞、铅等重金属和类金属中的解毒。此外，2,3-二巯基丙醇还曾被用作治疗威尔森氏症的药物。

2,3-二巯基丙醇的制备方法可以是由丙烯醇经加成、巯化而得，即将烯丙醇溴化制成2,3-二溴丙醇，再与硫氢化钠一起加热加压而得。合成的二巯基丙醇经减压蒸馏，含量可达到98.5%（g/g）以上。合成的二巯基丙醇是外消旋体，含有[R,(-)]-2,3-二巯基丙醇和[S,(+)]-2,3-二巯基丙醇手性对映体。而目前的现有技术中还没有对其进行手性拆分的报道，其原因主要在于：由于在结晶、沉淀手性拆分过程中，虽然其技术方案的基本原理均为相似相溶原理，利用溶解度的差别变化进行拆分，但是由于通常各手性对映体化合物在试剂中的溶解度差别很小，不能达到拆分的目的，因此拆分各手性化合物过程中所采用的具体方法和试剂具有高度的专一性和独特性，需要进行大量的实验。而对于2,3-二巯基丙醇外消旋体而言，由于存在两个巯基，如何寻求到有效的拆分方法和拆分试剂、助剂，是拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的难点所在。因此目前现有技术中还没有找到有效的方法将[R,(-)]-2,3-二巯基丙醇和[S,(+)]-2,3-二巯基丙醇成功地进行拆分。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法。

具体而言，本发明提供：

（1）一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法，其包括：

1）使2,3-二巯基丙醇外消旋体与第一手性拆分剂在手性溶剂中反应；

2）向步骤1）得到的混合溶液中加入第二手性拆分剂，以使所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体形成两种溶解度不同的手性盐；以及

3）使所述的两种溶解度不同的手性盐通过结晶法分离，并分别进行酸化处理，从而得到彼此分离的2,3-二巯基丙醇光活性异构体；

其中，所述的第一手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相反，所述的第二手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相同，并且所述的第一手性拆分剂为3-甲基-2-丁胺，以及所述的第二手性拆分剂为脂肪醇的碱金属盐。

（2）根据（1）所述的方法，其中，所述的手性溶剂选自(S)-(+)-2-丁醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-2-戊醇、(S)-(+)-2-戊醇中的一种或其中旋光性相同的多种，优选为(S)-(+)-2-丁醇。

（3）根据（1）所述的方法，其中，所述的3-甲基-2-丁胺为(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺。

（4）根据（1）所述的方法，其中，所述的第二手性拆分剂选自(S)-(+)-2-丁醇锂、(R)-(-)-2-丁醇锂、(S)-(+)-2-戊醇锂、(R)-(-)-2-戊醇锂、(S)-(+)-2-丁醇钠、(R)-(-)-2-丁醇钠、(S)-(+)-2-戊醇钠、(R)-(-)-2-戊醇钠、(S)-(+)-2-丁醇钾、(R)-(-)-2-丁醇钾、(S)-(+)-2-戊醇钾、(R)-(-)-2-戊醇钾中的一种或其中旋光性相同的多种，优选为(S)-(+)-2-丁醇钠。

（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体与所述的手性溶剂的重量/体积比为1∶(2-10)，优选为1∶(3-7)，单位为g/ml。

（6）根据（1）所述的方法，其中，所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体与所述的3-甲基-2-丁胺的摩尔比为(0.8-1.3)∶1，优选为(0.9-1.1)∶1。

（7）根据（1）所述的方法，其中，所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体与所述的第二手性拆分剂的摩尔比为(0.4-1.0)∶1，优选为(0.45-0.55)∶1。

（8）根据（1）所述的方法，其中，所述的酸化处理中所用的酸性物质选自氯化氢、二氧化硫、溴化氢、碘化氢、甲酸、乙酸、丙酸中的一种或多种，优选为氯化氢。

（9）根据（1）所述的方法，其中，所述的酸化处理中所用的有机溶剂选自苯、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮中的一种或多种，优选为甲苯。