[发明专利]5-氨基酮戊酸纳米粒及其制备方法和装置

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氨基酮戊酸的纳米粒制剂及其制备方法和装置。

技术背景

5-氨基酮戊酸，又名5-氨基左旋糖酸、5-氨基果糖酸、5-氨基乙酰丙酸，是一种水溶性的小分子氨基酸，是人体内合成原卟啉IX的前体化合物。当大量的外源性5-氨基酮戊酸进入到人体后，优先被非正常细胞吸收，合成过量的原卟啉IX。原卟啉IX作为一种光敏性物质，局部光照后产生单态氧、氧自由基等氧活性物质，对非正常细胞起到杀伤作用。基于有这样的作用机理，DUSA公司成功地将5-氨基酮戊酸开发成用于光动力治疗的光敏剂药物随后国内复旦张江结合国情也推出自己的产品艾拉5-氨基酮戊酸光动力治疗已经成功地应用于治疗各种肿瘤、尖锐湿疣、痤疮等疾病，由于对正常组织无损伤、创伤性小、肿瘤靶向性好、可重复多次治疗等优点，成为目前国内外的研究热点。由于5-氨基酮戊酸分子量小，相对容易透过角质层，是目前唯一可用于局部外敷给药的光敏剂；此外，5-氨基酮戊酸凭借良好的光敏特性，较高的单态氧产出率，成为目前应用最为广泛的光敏剂，并且，无可替代。但是5-氨基酮戊酸仍然存在着一些不足限制了5-氨基酮戊酸光动力治疗的疗效。

①5-氨基酮戊酸稳定性差，进入体内后容易被水解、酶解。

②病变细胞对5-氨基酮戊酸吸收率有待提高。首先，5-氨基酮戊酸的亲水性影响其透过细胞膜的效率。其次，5-氨基酮戊酸对病变细胞的靶向选择性还有待进一步提高；

③“光漂白”现象影响5-氨基酮戊酸光动力治疗作用效果。5-氨基酮戊酸受到光照后，发生光敏反应生成单态氧，氧自由基，这些活性氧在氧化杀伤病变细胞的同时也会氧化5-氨基酮戊酸，使5-氨基酮戊酸结构发生变化，此外光敏剂光照后发生光敏反应的同时还发生光分解、光电离、光氧化还原等反应，使5-氨基酮戊酸失去光敏性。这种光照后活性光敏剂不断被消耗的现象，被称为“光漂白”现象。临床上由于“光漂白”现象的存在，使5-氨基酮戊酸光动力治疗作用减弱；

④5-氨基酮戊酸的渗透深度有限。虽然5-氨基酮戊酸作为一种内源性的小分子氨基酸，但由于亲水性强，较难通过完整的皮肤屏障，特别是对于体积大、侵袭深的皮肤鳞癌效果差。

针对5-氨基酮戊酸光动力治疗的上述不足，目前临床上并没有有效的解决方案，大多只是一味地提高5-氨基酮戊酸的敷药浓度以求更好的治疗效果，但是随之而来的是高浓度5-氨基酮戊酸对正常组织的连带损伤，引起疼痛、红斑、水肿、糜烂、甚至溃疡、疤痕。

欧洲专利（EP-2-236-129-A2）描述了一种5-氨基酮戊酸的脂质体制剂，对5-氨基酮戊酸的不足有一定的改善作用。但是脂质体在人体内并不稳定，容易过早地被破坏，所以并不能有效地起到保护5-氨基酮戊酸的作用，纳米级的5-氨基酮戊酸脂质体也无法发挥出纳米粒载体应有的优势。

此外，5-氨基酮戊酸是一种水溶性药物。目前，制备水溶性药物的聚合物纳米粒一般多采用复乳法。其过程描述为：取药物溶于内水相，聚合物材料溶于有机相，将内水相加入到有机相，采用物理机械方式（超声、搅拌、高压均质等）将其制备为油包水乳液，再将乳液倾入到含表面活性剂的外水相中，同样采用物理机械方式（超声、超声、搅拌、高压均质等）制备为水包油包水的复乳，然后分散于大量外水相中固化形成纳米粒。此法制得的水溶性药物聚合物纳米粒，部分药物位于纳米粒表层，未能被包裹于聚合物纳米粒内部形成完整的核壳结构，能耗较高，制备过程中的机械力作用、热力作用容易破坏药物，制得的水溶性药物聚合物纳米粒包封率低，纳米粒粒径过大，大小不够均一；有机溶剂挥发、纳米粒固化所需的外水相体积大，使得制得的纳米粒胶体液中纳米粒浓度低，在冷冻干燥前对纳米粒胶体液进行浓缩时，操作困难容易损失纳米粒。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-氨基酮戊酸纳米粒及其制备方法和装置，以克服现有技术的不足。

所述的5-氨基酮戊酸纳米粒，包括治疗有效量的5-氨基酮戊酸、离子络合剂和可生物降解聚合物；

优选的，5-氨基酮戊酸的重量含量，0.1-2%，离子络合剂的重量含量为0.1-20%，可生物降解聚合物的重量含量为78-99.8%，百分比之和为100%；

所说的可生物降解聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚己内酯或聚乙二醇-乙交酯-丙交酯共聚物中的一种以上；

优选的，乙交酯-丙交酯共聚物，单体的摩尔比例的范围为50∶50-25∶75，可生物降解聚合物的重均分子量为5,000-180,000道尔顿，20,000-15,000道尔顿较为合适；