[发明专利]一种奥沙利铂结晶化合物及其冻干粉针剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种奥沙利铂结晶化合物及其冻干粉针剂。

背景技术

奥沙利铂，英文名称：Oxaliplatin，分子式：C₈H₁₂N₂O₄Pt，奥沙利铂（L-OHP）化学名：左旋反式二氨环乙烷草酸铂，是治疗恶性肿瘤铂类抗癌药，临床前药效、药量和毒理研究表明：L-OHP是一种抗痛活性高、毒性小、安全性大的新一代铂类抗癌药物，其结构式：

奥沙利铂是由瑞士Debiopharm公司研制开发的第三代铂类抗癌药物，继顺铂、碳铂后开发的一个新型含铂抗肿瘤药物，是第一种明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗癌药物。它与顺铂抗瘤谱不完全相同，主要作用部位为DNA，通过与DNA形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的。临床主要用于治疗转移性结、直肠癌。在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对大肠癌细胞株，及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤，有显著的抑制作用，与FU有明显的协同作用。与顺铂的药动学有明显差异，在15min内完成全部DNA结合，无蓄积毒性，对肾脏无损害，主要经尿道排泄。注射用奥沙利铂作为第三代铂类抗癌药物，对治疗转移性直肠癌有效，对顺铂耐药的肿瘤细胞也有作用。而且毒副作用（包括胃肠道毒性、肾毒性、神经毒性和耳毒性）比顺铂小得多。该品种临床上用于治疗直肠癌、结肠癌比较多，在抗肿瘤市场占有较高地位。注射用奥沙利铂我国现有规格有50mg和100mg。

靖士侠等人发表了奥沙利铂的药理作用与临床应用（中国医院药学杂志2002年第22卷第3期），其目的是观察奥沙利铂治疗晚期大肠癌临床疗效和安全性。采用的方法：将109例晚期直肠癌病人，随机分为A、B、C3组；其中A组为奥沙利铂单药组。B组为奥沙利铂+FU（氟尿嘧啶）+CF（注射用亚叶酸钙）联合用药组，C组为FU+CF联合用药组。结果：A组部分缓解3例，有效率13.6%；B组部分缓解13例，有效率27.1%；C组部分缓解1例，有效率2.7%。得出结论：注射用奥沙利铂无论加或不加氟尿嘧啶、注射用亚叶酸钙，都对晚期大肠癌有一定疗效。

余邦良等人发表了注射用奥沙利铂的制备及其质量考察（中国药业-制剂技术2006年第15卷第14期），其用甘露醇（作为赋形剂）与主药奥沙利铂制成冻干无菌粉针，并依照注射用奥沙利铂的国家质量标准进行质量考察。其得出的结果与结论：制备工艺比较简单，制成的注射用奥沙利铂无菌冻干品成形好，不易碎，质量符合国家标准。

WO2005020876公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂，使用甘露醇作为冷冻干燥载体，目前奥沙利铂冻干粉针剂中使用大量乳糖作为冷冻干燥载体，而来自动物的乳糖可能使得冻干粉针剂被过滤性病菌污染。甘露醇作为载体则会消除这种被污染的风险，但是注射级别的甘露醇作为冻干载体价格昂贵。

CN101204376A公开了注射用奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法，采用葡萄糖作为载体。

CN101199506A公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于由含有奥沙利铂、甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液的浓度为2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2～20mg/ml。

然而，奥沙利铂在水中溶解性较差，尤其在制备注射剂后，复溶性能较差。有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明目的在于提供一种奥沙利铂结晶化合物，所述的奥沙利铂结晶化合物具有良好的溶解性能；

本发明第二目的在于提供上述奥沙利铂结晶化合物制备的冻干粉，所述的冻干粉复溶性能良好，大大提高了患者的用药安全。

为了达到上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种奥沙利铂结晶化合物，所述的奥沙利铂结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.5°、9.8°、11.2°、13.7°、17.5°、18.5°、19.7°、22.4°、23.2°、26.8°、27.1°、33.8°、35.2°、36.9°和43.8°处显示出特征衍射峰。