[发明专利]透明质酸酯、其制备和在皮肤病学中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及葡萄糖胺（GAG）的新型酯衍生物，例如透明质酸（HA）与羟基-肉桂酸（如阿魏酸和咖啡酸）的衍生物。

背景技术

HA是一种GAG，GAG是由葡糖醛酸和N-乙酰-葡糖胺形成的二糖单元的重复序列。

HA具有若干种生物功能，从存在于组织中的水的调整到细胞的移动，而且还具有在真皮中通过与其他物质连接作为支撑骨架，以形成为皮肤提供致密性的大分子复合物的功能。

羟基-肉桂酸的衍生物（例如阿魏酸和咖啡酸）以游离形式或与木质素或生物聚合物共价结合的形式广泛分布于植物界的种子和叶中。由于酚核（phenolic nucleous）和侧链的延伸结合，它们形成苯氧基自由基，其通过共振而稳定化，在各种炎症病理学和在细胞暴露于紫外辐射的保护特征方面产生其强大的抗氧化和保护功能。

透明质酸是一种在皮肤层面通过保持经皮水而增加水分的物质。然而它是一种高度亲水的分子，难以穿过高度油性的角质层，此外它是易经受快速降解的物质。本发明的复合物的优势之一在于，改性的聚合物的羟基肉桂酸取代物的存在提供了防止存在于组织中的透明质酸酶对其进行酶降解；此外，相对于原本的聚合物（native polimer），羟基肉桂酸衍生物与HA的酯化（作用）使得能够获得具有增强的亲脂特性的复合物，并且因此其可以更容易被生物吸收而通过表皮。

考虑到其化学、物理和生物学性质，已经特别地研究了HA，并且其一直是结构改性的主题并且已有若干关于新型衍生物的出版物和专利。

开展了若干关于HA的网组化（reticulation）处理的工作，以便获得将主要用于关节疗法的关节内给药的粘弹性产物，如所描述的，例如，EP0341745，或也将用作手术后的抗粘合剂，如US4,582,865描述的。

涉及由HA的羟基与有机酸获得的酯的专利或出版物的数量相对较少。

在这些之中，我们可以参考US5,679,567，其描述了以不同的取代程度乙酰化的HA的制备。WO2005/092929和Inv.New drug(2004),22(3),207-217描述了HA与丁酸的酯衍生物，其被赋予抗增值活性并且这因此可能对抗癌的应用是有益的，然而WO2008/081255描述了HA与丁酸的另一种酯衍生物，但是具有高的网状程度，且其将主要作为粘性-弹性增强剂用于关节内给药。Picotti等在WO2009/080220中描述了HA的其他酯衍生物，其中用硫辛酸酯化HA，以用于皮肤化妆品或为关节内的治疗的医疗装置提供衍生物。

在我们的知识中，直到现在，还没有多糖酯，并且更具体地说，HA与羟基-肉桂酸的酯衍生物的描述，例如作为具有增强弹性、保湿、软化活性的化合物用于皮肤化妆品，或用作具有在辐射引起红斑的情况下的抗红化或安抚活性而用于医疗装置或作为粘性-弹性剂的阿魏酸和咖啡酸。

发明内容

本发明描述了透明质酸与羟基-肉桂酸（如阿魏酸和咖啡酸）的衍生物的新型酯衍生物，不同于先前所述的用不同的酸（如乙酸、丁酸和硫辛酸）酯化的多糖衍生物。

可以调节根据本发明的酯化透明质酸的取代程度并且其取决于应用的反应条件例如，举例来说，取决于透明质酸和用羰基二咪唑预活化的羟基-肉桂酸的衍生物之间的化学计量比、使用的催化性碱的量和反应的时间，并且包含在所研究的实验条件范围内，在2%至20%之间。

可以改变根据本发明获得的衍生物的化学、物理和流变学性质，因此通过用羟基-肉桂酸组分改变透明质酸的酯化程度。这样的衍生物可以局部用作保湿剂、增强弹性剂、抗老化剂、抗痤疮剂或，或者也可以用于对不同性质的皮肤损伤的治疗，如创伤、特应性皮炎、不同性质的辐射引起的皮肤过热。

本发明还要求保护制备这样的衍生物的方法，其与现有技术是不同的并且是新的。事实上这样的方法意在通过用丙酮沉淀的方式回收反应产物，之后用甲醇处理进行纯化、过滤并在真空下干燥，随后通过冻干或喷雾干燥的方法回收期望的最终产物，这使得在不需要使用费时的和成本高昂的工艺（如渗析或切向过滤）的情况下，能够去除合成过程中的杂质。

具体而言，本发明涉及一种带有羟基-肉桂酸衍生物的透明质酸酯。

在一种实施方式中，该羟基-肉桂酸衍生物是阿魏酸和咖啡酸。

在一种实施方式中，该透明质酸的分子量是200,000至400,000道尔顿。

在一种实施方式中，多糖上的咖啡酸和阿魏酸的取代程度为2%至20%之间。