[发明专利]西他列汀的制备方法

权利要求书

1.西他列汀的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

步骤1：2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应，制得3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；

步骤2：3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应，制得3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；

步骤3：3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应，制得(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；

步骤4： (R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；

步骤5：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。

2.如权利要求1所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，所述2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1-1:5。

3.如权利要求1所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，所述3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺的摩尔比为1:1-1:5。

4.如权利要求1所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述步骤3中加入催化剂进行反应，所述催化剂为[(R)-(-)-2,2'-双(3，5-二甲基苯基膦)-1,1'-联萘]二乙酸钌(II)。

5.如权利要求4所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:0.002-1:0.0001。

6.如权利要求4或5所述的西他列汀的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

草酰氯加入到1mmol 2,4,5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，搅拌1-4小时，将此溶液缓慢滴加到1-5mmol丙二酸环(亚)异丙酯和 1-5mmol 2,4,6-三甲基吡啶的二氯甲烷的溶液中，-10~30℃下反应3-6小时，加入盐酸淬灭反应，分层，向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体，将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液；

向1mmol 3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入1-5mmol醋酸胺，加热回流1-30小时，冷却，加压浓缩，甲醇除尽后加入乙酸乙酯，冷却，分出醋酸胺浆状层，水洗，减压蒸馏乙酸乙酯，待溶液出现混浊后停止浓缩，加入石油醚，冷却至-10~30℃，搅拌析晶，过滤，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯；

在手套箱中，将1 mmol 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和0.002-0.0001mmol催化剂加入小烧杯中，用1-80mL甲醇溶解，将小烧杯放到高压釜中，拿出手套箱，将高压釜抽真空充氢气反复三次以排除釜中的氮气，设定到相应反应条件：氢气压力1-40bar、温度10-60℃、搅拌5-48 h，反应完毕后，冷却到室温，小心地将高压釜中的氢气放出，减压下除去溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂为：质量比为1:1的正己烷和乙酸乙酯混合液，过滤掉催化剂得到纯的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；

将1mmol(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯溶于四氢呋喃的水溶液中，加入水解的碱性试剂，室温反应1-30小时，反应结束后，减压回收四氢呋喃溶液，加入甲基叔丁基醚和盐酸，过滤，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；

向1mmol的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的二氯甲烷溶液加入1-5mmol 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐和1-5mmol 1-羟基苯并三唑，搅拌10-80分钟，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，室温反应1-80小时，反应结束后，加入水，分层，弃去水相，加入饱和碳酸钠溶液，分层，弃去水相，减压浓缩，待二氯甲烷除尽后加入甲醇重结晶，得到产品西他列汀。

7.如权利要求6所述的西他列汀的制备方法，其特征在于：所述水解的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡中一种或几种。