[发明专利]西他列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及西他列汀的制备方法。 

背景技术

西他列汀是用于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好、不增加体重，也不会到来低血糖的风险。 

目前国内外的合成西他列汀的方法较多，涉及手性诱导及不对称氢化：步骤长短不同，少则四五步，多则十多步。手性诱导及不对称氢化其产物光学纯度ee%较低，需要进一步纯化提高ee%，因而存在资源浪费，而化学拆分法有一半的异构体无法利用，收率低，成本高。 

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种西他列汀的制备方法，原料廉价，生产成本低廉。 

本发明目的是通过如下技术方案实现的： 

一种西他列汀的制备方法，包含如下步骤： 

步骤1：2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯反应，制得3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯； 

步骤2：3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺反应，制得3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯； 

步骤3：3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯与氢气反应，制得(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯； 

步骤4：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯发生水解反应，得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸； 

步骤5：(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐反应，制得西他列汀。 

优选的， 

所述步骤1的反应方程式如下： 

所述2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为1:1-1:5。 

具体的，所述步骤1为： 

草酰氯加入到1mmol 2,4,5-三氟苯乙酸的二氯甲烷的溶液中，搅拌1-4小时，将此溶液缓慢滴加到1-5mmol丙二酸环(亚)异丙酯和1-5mmol 2,4,6-三甲基吡啶的二氯甲烷的溶液中，-10～30℃下反应3-6小时，加入盐酸淬灭反应，分层，向有机层加入氢氧化钠溶液，分层，弃去有机相，水相用盐酸酸化，过滤，得到黄色固体，将黄色固体溶于甲醇中，加热回流3-6小时，冷却，得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液； 

优选的， 

所述步骤2的反应方程式如下： 

所述3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯与醋酸胺的摩尔比为1:1-1:5。 

具体的，所述步骤2为： 

向1mmol 3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液加入1-5mmol醋酸胺，加热回流1-30小时，冷却，加压浓缩，甲醇除尽后加入乙酸乙酯，冷却，分出醋酸胺浆状层，水洗，减压蒸馏乙酸乙酯，待溶液出现混浊后停止浓缩，加入石油醚，冷却至-10～30℃，搅拌析晶，过滤，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯； 

优选的， 

所述步骤3的反应方程式如下： 

所述步骤3加入催化剂进行反应，所述3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烯酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:0.002-1:0.0001，所述催化剂为[(R)-(-)-2,2′-双(3，5-二甲基苯基膦)-1,1′-联萘]二乙酸钌(II)。 

所述催化剂[(R)-(-)-2,2′-双(3，5-二甲基苯基膦)-1,1′-联萘]二乙酸钌(II)，英文名称：[(R-2,2’-bis[bis(3,5-dimethylphenyl)phosphino]-1,1’-binapthyl]ruthenium Diacetate。其结构式为： 

式中： 

上式中，Ar2表示二个Ar。该催化剂可以从化工市场上采购而得。 

具体的，所述步骤3为：