[发明专利]一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的注射用埃索美拉唑钠。

背景技术

埃索美拉唑（Esomeprazole）是奥美拉唑的S-旋光异构体, 是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI), 通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。 经大量临床实验和药物研究证实: 其维持胃内pH>4的时间更长, 抑酸效率更高, 疗效优于前两代PPI，个体差异小。 由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，抑酸效果优于其他PPI, 现已广泛应用于临床治疗胃食管反流病、上消化道出血、应激性溃疡、十二指肠溃疡、根除幽门螺杆菌(HP)、卓-艾氏综合征等相关疾病。

CN102319223A公开了一种埃索美拉唑冻干制剂及其制备方法，其处方为C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·0.5 H₂O40g（以埃索美拉唑计），海藻糖或山梨醇12g，依地酸二钠1.2g，0.1mol/L氢氧化钠溶液适量，注射用水加至5000nl，共制成1000瓶。该处方中配液的含固量偏低，冷冻干燥过程中易出现预冻不实、喷瓶、萎缩、析晶等现象，且该工艺中灌装装量为5ml/瓶，造成冷冻干燥周期偏长，生产成本偏高，不利于规模化生产。

CN102357082A公布了一种埃索美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法，其处方为埃索美拉唑钠1份，甘露醇1~3份，依地酸钙钠0.025~0.075份，氢氧化钠或碳酸钠适量，pH值调节至11~12。该专利样品在制备过程中采取氮气保护，生产成本高，安全风险大，制剂样品复溶后2~4小时有变色现象，复溶后溶液的澄清度较差，pH值变化大，且该专利中缺乏制剂样品的稳定性试验的长期试验数据。

埃索美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。本发明研究人员为了克服埃索美拉唑钠的上述缺陷，通过长期试验研究，发现通过改变配方和制备方法，能得到澄清度好、稳定性强、主药含量高、有关物质含量低的冻干粉针剂。

发明内容

本发明旨在提供一种澄清度好、稳定性强、主药含量高、有关物质含量低的含有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的制备工艺，该工艺适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。

1、          本发明的制作工艺包括以下步骤：

（1）    称取处方量的赋形剂、金属离子螯合剂和抗氧剂溶入总体积80%的注射用水中，搅拌全溶后加入处方量埃索美拉唑钠，搅拌使完全溶解；

（2）    加入处方量药用炭，搅拌吸附，脱炭过滤；

（3）    加入pH值调节剂调节药液pH，补加注射用水至全量，除菌过滤；

（4）    将无菌药液灌装于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞；

（5）    将样品放入冻干机，冷冻干燥；

（6）    冻干结束后，真空压塞，轧盖，灯检；

（7）    全检合格后，包装即得。

以上所述赋形剂为甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麦芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的一种或多种混合物，优选甘露醇，赋形剂用量占总固量的50%~90%。

以上所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的一种或多种混合物，优选无水亚硫酸钠，抗氧剂用量占总固量的0.5%~5.0%。

以上所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种混合物，优选乙二胺四乙酸钙钠，金属离子螯合剂用量占总固量的0.1~5.0%。

以上所述pH值调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种混合物。

以上所述药用炭的用量为0.05~0.5%（m/v），搅拌吸附温度为18℃~85℃，吸附时间为10min~40min。

以上所述药液pH值调节至10.0~10.9。

以上所述冷冻干燥工艺为将样品放入冻干箱中先在-40℃以下快速预冻3~4小时，然后开启真空泵，然后经过10~12小时升温至-10℃~0℃条件下减压真空干燥6~10小时，最后升温至25℃~30℃干燥4小时以上。