[发明专利]二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体涉及降血脂化合物-二氟非诺贝特酸，及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。

背景技术

高血脂症是一类严重威胁人类健康的疾病，包括高胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白等，这三种疾病造成一系列临床上的常见疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死等。据统计，正常人群的高血脂症发病率为20%-40%，我国血脂异常患病人数已高达1.6亿，35岁以上的人群中有2500万人同时患有高血压和高脂血症。虽然血脂异常没有明显的症状,可一旦发病却可能造成伤残或死亡的后果。

非诺贝特（Fenofibrate，雅培，TriCor）为第二代苯氧芳酸类降血脂药物，于1998年在美国开始上市。非诺贝特可显著降低甘油三酯，适度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并能升高高密度脂蛋白胆固醇，发挥良好的作用，因而在临床上得到了广泛应用。

非诺贝特类药物通常采用口服的方式，人体口服后，通常在十二指肠和其它胃肠道部位吸收，然后代谢出活性成分非诺贝特酸。非诺贝特目前存在的最大难题是水溶性极差，因此不易被人体吸收，生物利用度极低。

目前为了解决非诺贝特类药物水溶性差的问题，人们也进行了各种尝试。非诺贝特酸是非诺贝特在体内的代谢产物，也是药物的活性形式，具有明显地降低血清TC、TG和升高HDL-C水平的作用，并可发挥良好的调脂作用。2008年12月15日，美国FDA批准了雅培公司的非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释胶囊(Trilipix)，Trilipix在整个胃肠道都有良好的吸收，绝对生物利用度达81%。在禁食条件下，单剂量口服Trilipix，血药浓度在4~5小时内达峰。

虽然Trilipix在一定程度上解决了水溶性问题，但其药效仍然不够强。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种二氟非诺贝特酸及其在药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用。本发明意欲通过改变非诺贝特酸分子结构的电子效应来进一步提高此类化合物的药效。

本发明采用的技术方案是：一种二氟非诺贝特酸，其具有如下式（I）的结构式，

本发明还提供了上述二氟非诺贝特酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）使式（II）的化合物与1,3-丙硫二醇和对甲苯磺酸反应，得到式（III）的化合物；

（b）使步骤（a）中所得的式（III）的化合物与二乙胺基三氟化硫的二氯甲烷溶液发生反应，得到式（IV）的化合物；

（c）使步骤（b）中所得的式（IV）的化合物在氢氧化钠和异丙醇的条件下，反应生成式（I）的二氟非诺贝特酸；

本发明另外提供了一种二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐。

进一步地，上述二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐选自：二氟非诺贝特酸胆碱盐、二氟非诺贝特酸二乙醇胺盐、二氟非诺贝特酸氨基丁三醇盐、二氟非诺贝特酸钙盐、二氟非诺贝特酸乙醇胺盐、二氟非诺贝特酸葡甲胺盐、二氟非诺贝特酸赖氨酸盐、二氟非诺贝特酸哌嗪盐、二氟非诺贝特酸钠盐、二氟非诺贝特酸二乙氨基乙醇盐、二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐、二氟非诺贝特酸N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、二氟非诺贝特酸2-吗啉乙醇盐、二氟非诺贝特酸三乙醇胺盐。

本发明进一步提供了二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：向反应瓶中加入二氟非诺贝特酸、溶剂和盐，加热搅拌进行反应；待反应结束后，自然冷却到室温，析出固体，干燥后得到二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐。

优选地，在上述二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法中，该溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种。

更优选地，在上述二氟非诺贝特酸在药学上可接受的盐的制备方法中，二氟非诺贝特酸与盐的摩尔比为1:1～1:1.2。

本发明更进一步提供了一种二氟非诺贝特酸晶体，该二氟非诺贝特酸晶体的化学结构式为：

该二氟非诺贝特酸晶体的粉末X-衍射图如图1所示。

本发明还进一步提供了一种二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体，该二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体的化学结构式为：

该二氟非诺贝特酸胆碱盐晶体的粉末X-衍射图如图2所示。

本发明另外还提供了一种二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体，该二氟非诺贝特酸二甲氨基乙醇盐晶体的化学结构式为：