[发明专利]一种4-溴-2,6-二氨基吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以草酸二乙酯为原料的4-溴-2，6-二胺基吡啶的制备方法。 

背景技术

4-溴-2，6-二胺基吡啶是一种重要的精细化工中间体，广泛应用在医药和农药领域，如用于制备腺苷A₃和A_2B拮抗剂。现有技术中，4-溴-2，6-二胺基吡啶的制备主要有如下3种： 

1)以2，4，6-三溴吡啶为原料，在200℃高温下进行氨解反应制得(Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas，1939，58，1124)，但是该方法所用的原料成本高，并且反应温度太高，不适于工业化生产。 

2)以2-氨基-4溴-6-氯吡啶为原料，在200℃高温下进行氨解反应制得，该方法与上述方法一样存在原料成本高，反应温度太高的缺点，同样不适合工业化生产。 

3)以4-羟基吡啶-2，6-二羧酸为原料，经过多步反应制得，该方法在特许公开号为US6355653B1的美国专利中有详细记载，该方法的合成路线如下： 

该方法原料成本高，并且该路线中酰基叠氮中间体不稳定，不适合大规模工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于：提供一种简易有效的4-溴-2，6-二氨基吡啶的合成方法，该方法成本低，环境污染小。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现： 

本发明制备4-溴-2，6-二胺基吡啶的方法，其制备过程为： 

即：第一步以草酸二乙酯(化合物2)为原料，在乙醇钠条件下与丙酮反应，然后在酸性条件下发生酯水解反应生成白屈菜酸(化合物3)；第二步，化合物3在氨水条件下反应得到白屈氨酸(化合物4)；第三步，化合物4在五溴化磷条件下先生成4-溴吡啶-2，6-二羧酸酰氯，然后与甲醇反应生成4-溴吡啶-2，6-二羧酸甲酯(化合物5)；第四步，化合物5在甲醇中氨解得到4-溴吡啶-2，6-二甲酰胺(化合物6)；然后在溴素和氢氧化钾条件下重排得到目标产物4-溴-2，6-二胺基吡啶(化合物1)。 

所述第一步中，所用的碱为乙醇钠、甲醇钠和乙醇钾，其中优选乙醇钠，乙醇钠可以用钠和乙醇现场制备；所述第一步中的酯水解试剂为盐酸和硫酸，其中以盐酸为优；所述第一步中的溶剂选自乙醇和甲醇，其中乙醇为优选。所述第一步中，丙酮的摩尔用量与草酸二乙酯的摩尔量之比为：1∶2.1；反应温度 为0-60℃；所述第一步中酯水解温度为50℃；反应通常在48-60小时完成。 

所述第二步中，氨解试剂为氨水，所用氨水的摩尔用量与白屈菜酸的摩尔量之比为：25-35∶1；反应温度为0℃到室温；反应通常在48-60小时完成。 

所述第三步反应中，所用溴化试剂为五溴化磷；所用溶剂为氯仿和四氯化碳，其中以氯仿为优；所述第三步中五溴化磷的摩尔用量与白屈氨酸的摩尔量之比为：3.5-4∶1；反应温度为80-100℃；反应时间为2-4小时，通常在3小时反应完成。 

所述第四步反应中，氨解试剂为氨气；所用溶剂为甲醇；反应温度为60℃；反应时间为2-4小时，通常在3小时反应完成。 

所述第五步反应中，所用试剂为溴素和氢氧化钾水溶液；所用溶剂为水；所用溴素的摩尔用量与化合物6的摩尔量之比为：2.5∶1；反应温度为90℃；反应时间为3-5小时，通常在4小时反应完成。 

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点： 

本发明通过廉价易得的草酸二乙酯为原料，在乙醇钠条件下与丙酮反应得到白屈菜酸，然后通过氨水中的氨解反应得到白屈氨酸，对白屈氨酸进行溴代以及酯化、氨解和重排反应得到所要求的化合物1。本发明原料成本低廉，所涉及的反应简单，适合于工业化生产。 

具体实施方式

下面通过具体的实施方式，对本发明做详细的描述，但本发明不限于这些实例本身。 

一、化合物3的制备：